KONKLUSIONER
Denne undersøgelse fandt ikke en statistisk signifikant forskel i risikoen for samlet dødelighed blandt de forskellige behandlingsmuligheder, hvilket tyder på, at den samlede dødelighed ikke påvirkes væsentligt af valget af sulfonylurinstof. I subanalysen af patienter med dokumenteret CAD var der imidlertid en tendens til en øget samlet mortalitetsrisiko med glyburid i forhold til glimepirid (hazard ratio 1,36 ), og overraskende nok en tendens til en øget mortalitetsrisiko med den SUR1-specifikke sulfonylurinstof glipizid i forhold til glimepirid (1.39 ), blev observeret, hvilket tyder på, at glimepirid kan være den foretrukne sulfonylurinstof hos personer med underliggende CAD.
Selv om undersøgelsen ikke fandt nogen åbenlys forskel i mortalitetsrisiko mellem patienter behandlet med specifikke sulfonylurinstoffer, er det stadig muligt, at der virkelig kan eksistere nogle forskelle i mortalitet. Der var betydeligt færre patienter i CAD-subanalysen, og resultaterne viste en stærk tendens til en reduceret risiko med glimepirid. Det er meget muligt, at en større stikprøvestørrelse ville have påvist en signifikant forskel. Det ville imidlertid ikke være hensigtsmæssigt at foretage en post hoc powerberegning, da ikke-signifikante P-værdier vil have en tendens til at være forbundet med lav power, selv om stikprøvestørrelsen var tilstrækkelig (15). En klinisk betydningsfuld forskel i dødelighed ville synes usandsynlig i hovedanalysen af alle patienter i betragtning af den store stikprøvestørrelse. Punktestimaterne (hazard ratio’er) var alle meget tæt på 1.
Væsentlig multikollinearitet i en regressionsmodel kan medføre fejlagtige konklusioner om sammenhængen mellem individuelle variabler (f.eks. sulfonylurinstoftype) og det ønskede resultat. Vi beregnede variansinflationsfaktorerne for sulfonylurinstof-sammenligningerne. Variansinflationsfaktorerne varierede fra 1,93 til 1,95 i hele kohorten og 2,35 til 2,40 i undergruppen af patienter med dokumenteret CAD, hvilket ifølge Snee (16) tyder på, at der sandsynligvis ikke er væsentlig multikollinearitet.
Der er en uoverensstemmelse i litteraturen med hensyn til risikoen for dødelighed (samlet eller kardiovaskulær dødelighed) med specifikke sulfonylurinstoffer. En nyere rapport fandt ingen væsentlige (statistisk signifikante) forskelle i hverken 30-dages- eller 1-års mortalitet hos brugere af forskellige sulfonylurinstoffer efter myokardieinfarkt (selv om brugen af gliclazidmonoterapi viste en tendens til lavere mortalitet ), hvilket tyder på, at mortaliteten ikke påvirkes væsentligt af valget af sulfonylurinstof (17). Khalangot et al. (18) fandt imidlertid, at den samlede mortalitet var lavere for gliclazid og glimepirid i forhold til behandling med glibenclamid (glyburid) (henholdsvis 0,33 , P < 0,001 og 0,605 , P < 0,01) samt en reduceret kardiovaskulær mortalitet med gliclazid i forhold til glibenclamid (glyburid) (0,29 , P < 0,001). Punktestimaterne (hazard ratio’er) er meget forskellige mellem analyserne udført af Horsdal et al. (17) og os selv sammenlignet med analysen udført af Khalangot et al. (18), sandsynligvis fordi Khalangot et al. justerede for få variabler, hvoraf mange kan have forårsaget forveksling.
Der er en række forskellige foreslåede mekanismer for en øget mortalitetsrisiko med specifikke sulfonylurinstoffer. På trods af de enkelte sulfonylurinstofers forskellige virkninger på SUR-receptorerne og myokardisk iskæmisk prækonditionering er der også forskellige virkninger med hensyn til risikoen for hypoglykæmi, uafhængigt af deres SUR-bindende egenskaber, hvilket kan have indflydelse på mortaliteten (13). Blandt de sulfonylurinstoffer, der er undersøgt i vores analyse, er glyburid det mest almindelige middel, der er forbundet med dokumenteret hypoglykæmi (19). Glyburid har vist sig at fortsætte med at stimulere insulinsekretionen i forbindelse med dyb hypoglykæmi i højere grad sammenlignet med glimepirid (20), til dels fordi glyburid akkumuleres i β-cellen (21), i modsætning til andre sulfonylurinstoffer, hvilket forlænger insulinsekretionen. Hypoglykæmi kan således spille en dominerende rolle i den øgede risiko for dødelighed (i højere grad end henholdsvis forskellig selektivitet og virkninger på SUR-receptorer og iskæmisk prækonditionering), hvilket tidligere er blevet rapporteret med sulfonylurinstoffer, specifikt sammenlignet med metformin (14,22⇓-24). Ud over den øgede risiko for hypoglykæmi, der er dokumenteret med glyburid (og de forskelle i andre farmakologiske egenskaber, der er forbundet med de enkelte sulfonylurinstoffer: SUR-specificitet og virkninger på iskæmisk myokard), har glipizid, glimepirid og glyburid generelt meget ens bivirkningsprofiler.
Den aktuelle undersøgelse har begrænsninger, der er indbygget i de fleste retrospektive undersøgelser. Analysen var baseret på eksponering for en medicin baseret på den oprindelige recept, der blev indtastet i EHR; der er imidlertid ingen dokumentation for overholdelse af den ordinerede medicin. Den ordinerede medicin ved baseline definerede, hvilken medicingruppe patienten tilhørte; men eksponeringstiden for medicinering efter baseline er ukendt. De nuværende procedurer for klinisk praksis tyder på, at det er mere sandsynligt, at der tilføjes yderligere midler til en basismedicinering end at skifte fra en klasse af medicin til en anden eller fra en sulfonylurinstof til en anden. Ca. 70 % af kohorten forblev på et enkelt lægemiddel (basismedicinering) i hele deres tid i kohorten.
Medicineringsgrupperne i vores undersøgelse var ikke afbalancerede med hensyn til baselinevariabler og risikofaktorer; den multivariable analyse justerede imidlertid for de forskelle i baselinevariabler og risikofaktorer, der havde størst relevans med hensyn til risikoen for dødelighed. Selv om nogle kovariater kan have ændret sig over tid, ville vi ikke forvente, at disse ændringer ville favorisere et bestemt sulfonylurinstof i forhold til et andet (ud over de enkelte midlers iboende egenskaber). Ikke desto mindre kunne vi ikke justere for forskelle i ikke-målte variabler eller karakteristika.
Sulfonylurinstofmonoterapi blev ikke randomiseret i den foreliggende undersøgelse, så der kan være selektionsbias. Det er muligt, at en sulfonylurinstof kan være blevet valgt frem for en anden på grund af omkostninger (Food and Drug Administration godkendte først generiske formuleringer af glimepirid i november 2005), patientens alder, nedsat glomerulær filtrationshastighed, risiko for hypoglykæmi eller opfattede forskellige virkninger på myokardiel iskæmisk prækonditionering. Selv om alder og nyreinsufficiens er forbundet med en øget risiko for død, blev der imidlertid i den multivariable analyse justeret for forskelle i baseline-alderen og nyrefunktionen, så dette bør ikke forklare resultaterne. For at tage hensyn til, at generisk glimepirid ikke var tilgængeligt i hele varigheden af vores undersøgelse, justerede vi for socioøkonomisk status ved at inkludere den mediane husstandsindkomst estimeret ud fra postnummerdata fra folketællingen i 2000 i den multivariable analyse.
Styrkerne ved undersøgelsen omfatter en stor kohorte af patienter, der blev fulgt i op til 8 år, og virkelighedsnær effekt af medicinerne i en forskelligartet patientpopulation. Desuden justerede vi for mange baselinevariabler (nøjagtigt opfanget af EHR), som har væsentlige virkninger på dødeligheden. Desuden gjorde koblingen af vores resultat til SSDI det muligt for os at opfange mortalitet hos de patienter, der gik tabt til opfølgning i EHR.
Vores resultater identificerede ikke en øget mortalitetsrisiko blandt de enkelte sulfonylurinstoffer (glyburid, glipizid eller glimepirid) i hele kohorten, men fandt bevis for en tendens til en samlet mortalitetsreduktion med glimepirid hos dem med dokumenteret CAD, hvilket tyder på, at glimepirid kan være den foretrukne sulfonylurinstof hos dem med underliggende CAD. Litteraturen indeholder modstridende resultater med hensyn til, om en øget samlet mortalitetsrisiko (eller kardiovaskulær mortalitet) er forbundet med de forskellige sulfonylurinstoffer (12,17,18). Denne uoverensstemmelse ville understøtte prospektive undersøgelser for at fastslå, om forskellen i farmakologiske egenskaber, der er forbundet med de enkelte sulfonylurinstoffer, udmønter sig i forskelle i risikoen for negative kardiovaskulære udfald og samlet dødelighed, især hos patienter med forud eksisterende CAD.