Abstract
Hashimoto’s thyroiditis (HT) og Graves’ sygdom (GD) er de 2 mest almindelige autoimmune sygdomsprocesser, der påvirker skjoldbruskkirtlen. Forholdet mellem de to er komplekst og ikke klart forstået. Det er blevet teoretiseret, at HT og GD er 2 separate sygdomsprocesser på grund af unikke genetiske forskelle, der er påvist ved genomundersøgelser. På den anden side har man på grundlag af forekomsten af både HT og GD hos enæggede tvillinger og inden for samme familie anset dem for at repræsentere to ender af det samme spektrum. I denne rapport beskrives 3 patienter, der præsenterede sig med thyreotoksicose som følge af både GD og HT. Den indledende præsentation var thyreotoksicose på grund af GD, der blev behandlet med antithyreoid medicin efterfulgt af en midlertidig opløsning. De fik alle efterfølgende tilbagefald af thyrotoksicose i form af hashitoksicose på grund af HT, og til sidst udviklede de alle thyrotoksicose på grund af GD, hvilket krævede radioablationsterapi.
1. Indledning
Hashimoto’s thyroiditis (HT) og Graves’ sygdom (GD) er 2 autoimmune skjoldbruskkirtelsygdomme, der tegner sig for størstedelen af erhvervet skjoldbruskkirteldysfunktion i den pædiatriske befolkning . Det er blevet foreslået, at de er 2 helt separate sygdomsprocesser på grund af unikke genetiske forskelle, der er påvist ved genomundersøgelser . På den anden side er de på baggrund af forekomsten af både HT og GD hos enæggede tvillinger og i samme familie blevet anset for at repræsentere to ender af det samme spektrum. En fælles mekanisme, der foreslås for deres udvikling, er tab af tolerance over for flere skjoldbruskkirtelantigener, herunder TSH-receptor (TSHR), thyroglobulin og thyroideaperoxidase . Dette fører til T-lymfocytinfiltration af skjoldbruskkirtlen, som derefter kan følge to forskellige veje, afhængigt af balancen mellem T-helper 1- (Th1) og T-helper 2- (Th2) celler. Th1-celle-medieret autoimmunitet fører til skjoldbruskkirtelcelleapoptose og hypothyreose i HT, mens et hyperreaktivt Th2-medieret humoral respons mod TSHR med stimulerende antistoffer resulterer i GD thyrotoksicose .
Og selv om den nøjagtige forekomst af HT i den pædiatriske befolkning er ukendt, er den meget hyppigere end GD . Da præsentationen normalt er asymptomatisk, stilles diagnosen almindeligvis tilfældigt ved rutinemæssig biokemisk testning . Klinisk set kan HT vise sig med en fast, ikke øm struma og lejlighedsvis med kliniske tegn på hypothyroidisme . I sjældne tilfælde kan HT være ledsaget af Hashitoxikose, som er en forbigående form for thyrotoksicose, der skyldes frigivelse af foruddannet skjoldbruskkirtelhormon som følge af inflammatorisk destruktion af skjoldbruskkirtelceller . Efterhånden som betændelsen forsvinder, og fordi frigivelsen af skjoldbruskkirtelhormon ikke skyldes en vedvarende stimulering af TSHR, sker der typisk en afvikling inden for et par måneder. Den er normalt asymptomatisk, med typisk kun milde kliniske symptomer på thyreotoksicose, hvis den er til stede .
Men selv om GD er langt mindre hyppig end HT, med en forekomst på ca. 1 : 10.000, er det den mest almindelige årsag til thyreotoksicose i den pædiatriske befolkning . Klinisk kan GD vise sig med en fast, ikke øm struma, oftalmopati, perifer tremor, fascikulationer på tungen, takykardi og/eller hypertension .
Diagnosen af HT bekræftes ved tilstedeværelse af anti-thyreoideaperoxidase antistoffer (anti-TPO Ab) og anti-thyroglobulin antistoffer (anti-TG Ab) . Diagnostisk testning for GD er baseret på identifikation af TSHR autoantistoffer, der måles ved hjælp af 2 forskellige assays. Det første er et radioreceptorassay, der måler TSHR-autoantistoffernes evne til at konkurrere med radioaktivt mærket thyreoideastimulerende hormon (TSH) om at binde sig til TSHR. Disse antistoffer kaldes almindeligvis TSH-bindingshæmmende immunoglobuliner (TBII) . Den anden diagnostiske test er en bioassay, der måler TSHR-autoantistoffers evne til at stimulere TSHR-aktivitet via produktion af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) . Disse antistoffer, som er kendt som thyroidstimulerende immunglobuliner (TSIG), er den direkte årsag til thyrotoksicose i GD.
Interessant nok kan anti-TPO Ab og anti-TG Ab påvises hos op til 70 % af patienterne med GD, ud over TBII- og TSIG-antistoffer på diagnosetidspunktet . Det omvendte er imidlertid ikke tilfældet i HT, hvor kun TPO- og/eller TG-antistoffer typisk er forhøjede .
Vi rapporterer 3 patienter, der præsenterede sig med biokemisk og klinisk thyrotoksicose på grund af GD og derefter efter formodet spontan opløsning af den oprindelige thyrotoksicose oplevede tilbagefald af biokemisk thyrotoksicose på grund af Hashitoxicose, efterfulgt af en tredje periode med biokemisk og klinisk thyrotoksicose på grund af GD.
2. Case Presentation
Case 1. En 15-årig kvinde blev diagnosticeret med thyrotoksicose på baggrund af forhøjet frit T4 (FT4) på 2,4 ng/dL (0,9-1,4) og undertrykt TSH på 0,02 mIU/L (0,5-4,3) identificeret i forbindelse med udredning for uregelmæssig menstruation. Yderligere test viste forhøjet anti-TPO Ab på 180 IU/mL (0-35) og anti-TG Ab på 136 IU/mL (0-20); TBII var forhøjet på 22 % (≤16), med TSIG inden for normalområdet på 119 % (≤125). Fysisk undersøgelse afslørede kun en fast, ikke øm struma. I123 skjoldbruskkirteloptagelse og scanning afslørede øget 4-timers optagelse ved 34 % (5-15 %) og 24-timers optagelse ved 62 % (15-35 %).
Thyrotoksicose som følge af GD blev diagnosticeret, men ikke behandlet på grund af fravær af væsentlige symptomer. Efter 6 måneder udviklede der sig en forværring af den biokemiske thyrotoksicose, der var forbundet med palpitationer, søvnløshed, vægttab, fasciculationer på tungen, perifer tremor, takykardi og hypertension. Test viste en maksimal FT4-værdi på 10,4 ng/dL og en undertrykt TSH-værdi på 0,01 mIU/L. TBII-antistoffer var steget til 49 % med TSIG-positive på 158 %. Methimazol (MMI) terapi blev påbegyndt, med biokemisk og klinisk opløsning af thyrotoksicose inden for 2 måneder. Efter 18 måneders behandling, hvor GD-antistoffer var negative, blev MMI afbrudt for at vurdere spontan opløsning. Hun forblev biokemisk og klinisk euthyroid i 4 måneder uden MMI. Biokemisk thyrotoksicose uden kliniske symptomer udviklede sig efter 4 måneder (peak FT4 på 2,4 ng/dL og TSH på 0,01 mIU/mL) med gentagne anti-TPO- og TG-antistofniveauer på henholdsvis >1000 IU/mL og 147 IU/mL, og TBII og TSIG forblev negative. Gentagelse af skjoldbruskkirteloptagelse og -scanning afslørede en lav 4-timersoptagelse på 2,5 % og en lav 24-timersoptagelse på 2,3 %. Denne præsentation var i overensstemmelse med Hashitoxikose, og på grund af den milde karakter og forventningen om dens forbigående forløb blev der ikke indledt antithyreoidbehandling.
Efter 6 uger udviklede der sig faktisk en primær hypothyreose (FT4 på 0,6 ng/dL og TSH på 25,66 mIU/mL), for hvilken der blev indledt thyroxinerstatningsterapi. Inden for 3 måneder blev der imidlertid diagnosticeret klinisk og biokemisk thyrotoksicose, som trods ophør af behandlingen blev forværret (peak FT4 på 3,9 ng/dL og TSH på 0,01 mIU/mL). Gentagelse af I123-thyreoideaoptagelse og scanning afslørede forhøjet 4 timers og 24 timers optagelse på henholdsvis 34 % og 62 %. radiojodablation (RAI) blev udført med succes med udvikling af primær hypothyreose inden for 2 måneder, da thyroxin-substitutionsbehandling blev genoptaget.
Fald 2. En 14-årig mand præsenterede sig med en 2-måneders historie med palperinger, nervøsitet, søvnløshed, varmeintolerance og 10 lb vægttab. Den indledende undersøgelse afslørede en ikke øm, fast struma, fascikulationer i tungen, perifer tremor, øgede dybe senereflekser, takykardi og hypertension. Han blev diagnosticeret med thyrotoksicose på grund af GD baseret på wFT4 på 5,6 ng/dL og TSH på <0,01 mIU/mL og positiv TBII på 34 % (≤16) og TSIG på 130 % (≤125); anti-TPO Ab og anti-TG Ab var positive på henholdsvis 107 IU/mL (<35) og 90 IU/mL (<20). Han blev behandlet med MMI-behandling, som derefter blev afbrudt efter 24 måneder, hvorefter han forblev klinisk og biokemisk euthyroid i en 12-måneders periode.
Selv om han var asymptomatisk, afslørede opfølgende undersøgelser biokemisk thyrotoksicose (peak FT4 på 3,9 ng/dL og TSH på 0,01 mIU/mL), med anti-TPO- og anti-TG Ab-niveauer på henholdsvis 308 IU/mL og 147 IU/mL og negative TBII- og TSIG-antistofniveauer. I123 skjoldbruskkirteloptagelse og scanning viste en lav 4-timers optagelse på 3 % og en 24-timers optagelse på 5 %. Hashitoxikose blev derefter diagnosticeret, men krævede ikke behandling. Efterfølgende klinisk og biokemisk overvågning afslørede imidlertid stigende FT4-niveauer med tilhørende udvikling af klinisk thyrotoksicose. En gentagelse af optagelsen og scanningen af skjoldbruskkirtlen viste forhøjede 4-timers- og 24-timersoptagelser på henholdsvis 70 % og 82 %. Han gennemgik RAI med udvikling af hypothyreose inden for 1 måned, hvor han har været i thyroxinsubstitutionsbehandling.
Fald 3. Case’s broderlige tvillingesøster præsenterede sig som 17-årig på vores skadestue med nervøsitet, angst, fasciculationer af tungen, perifer tremor samt hypertension og takykardi. Test viste ekstremt forhøjet FT4 på >7,77 ng/dL (0,9-1,8) med TSH undertrykt på 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); TSIG var positiv på 432 % (<140) og TBII på 83,2 % (≤16), med positivt anti-TPO Ab på 606 IU/mL (<35); anti-TG Ab var negativt. Hun blev diagnosticeret med thyrotoksicose som følge af GD, for hvilken hun blev startet på MMI-behandling. Efter behandling i 18 måneder og med negative TSIG- og TBII-antistoffer blev der indledt et forsøg uden MMI. Hun forblev klinisk og biokemisk euthyroid uden MMI i en periode på 12 måneder, hvor der udviklede sig en biokemisk thyrotoksicose. FT4 toppede ved 3,0 ng/dL med TSH undertrykt ved 0,002 mIU/mL. Anti-TPO Ab var fortsat positiv på 612 IU/mL med TSIG- og TBII-niveauer, der stadig var negative. Hun forblev asymptomatisk. I123 skjoldbruskkirteloptagelse og scanning afslørede en lav 4-timers optagelse på 2,9 % (5-15) og en lav 24-timers optagelse på 4,7 % (10-35), hvilket tyder på Hashitoxicosis. Efterfølgende udviklede hun kliniske tegn på thyrotoksicose med peak FT4 på 7,4 ng/dL og undertrykt TSH på 0,001 mIU/mL. TSIG og TBII var nu positive på henholdsvis 506 % og 78,3 %, og anti-TPO Ab var positiv på >900 IU/mL. MMI blev genstartet for tilbagefald af thyrotoksicose på grund af GD efterfulgt af RAI, efter at hendes gentagne I123-thyreoideaoptagelse og scanning afslørede forhøjede 4-timers- og 24-timersoptagelser på henholdsvis 66 og 68 %. Efter RAI udviklede hun primær hypothyreose, som blev behandlet med thyroxinerstatningsterapi.
3. Diskussion
Dette er tre meget interessante patienter, der præsenterede sig med 3 faser af thyrotoksicose, først med både biokemisk og klinisk thyrotoksicose på grund af GD, efterfulgt af off MMI-behandling af tilbagefald af biokemisk thyrotoksicose alene på grund af Hashitoxicose, og derefter igen med både biokemisk og klinisk thyrotoksicose på grund af GD.
Den nøjagtige sammenhæng mellem HT og GD er fortsat omdiskuteret. De er blevet foreslået at være 2 separate sygdomsprocesser delvist baseret på undersøgelser af helgenomscanning hos mennesker, der afslørede unikke forskelle mellem loci, der er forbundet med HT og GD . Alternativt er de blevet betragtet som 2 ender af det samme spektrum. Dette er baseret på rapporter, der beskriver forekomsten af HT hos den ene og GD hos den anden af enæggede tvillinger , forekomsten af HT og GD i samme familie , og HT efter GD hos den samme patient .
Det kan ikke hævdes, at Hashitoxicosis og ikke GD var årsagen til den oprindelige thyrotoksicose hos alle 3 patienter. På baggrund af thyrotoksicosens sværhedsgrad, tilstedeværelsen af kliniske symptomer og tegn, behovet for farmakologisk behandling, thyrotoksicosens varighed og tilstedeværelsen af positive TSIG- og TBII-antistoffer er det rimeligt at konkludere, at ætiologien for den oprindelige thyrotoksicose var GD.
Den tilbagevendende thyrotoksicose, der var forbundet med tilstedeværelsen af HT-antistoffer, når GD-antistoffer forblev negative, og det milde forløb, der var forbundet med fravær af kliniske symptomer og tegn, tydede alle på Hashitoxicose og ikke GD. Desuden viste gentagne I123-optagelse og scanninger en optagelse, der indikerede en inflammatorisk thyroiditis i forbindelse med HT og ikke en øget optagelse, der var diagnostisk for GD.
En anden mulig, men usandsynlig forklaring, i det mindste for overgangen fra thyreotoksicose til eventuel hypothyreose hos patienterne, kunne have været forekomst af TSHR autoantistoffer i GD, der hæmmer TSH-binding til TSHR (TSHR-blokerende antistoffer eller TSH-stimuleringsblokerende immunoglobuliner) med efterfølgende hypothyreose . Ikke alene er tilstedeværelsen af disse antistoffer et yderst sjældent biokemisk fænomen, men også en negativ TBII-test på det tidspunkt tydede på, at der ikke fandtes disse og andre TSHR-autoantistoffer.
Vi mener, at denne rapport er vigtig, da den ikke blot er den første til at rapportere thyrotoksicose på grund af GD, derefter på grund af Hashitoksicose og derefter på grund af GD hos de samme personer, men også den samtidige forekomst af disse 2 autoimmune processer fremhæver konceptet om, at disse ikke er separate processer, men dele af det samme autoimmune spektrum.
Kompetitive interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.