Avisos
Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica/Hepatomegalia severa com esteatose
Acidose láctica e hepatomegalia severa com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de análogos nucleosídeos isolados ou em combinação, incluindo estavudina e outros anti-retrovirais.Embora as taxas relativas de acidose láctica não tenham sido avaliadas em ensaios inprospectivos bem controlados, a coorte longitudinal e os estudos retrospectivos sugerem que este evento pouco frequente pode estar mais frequentemente associado a combinações antirretrovirais contendo estavudina. O sexo feminino, obesidade e exposição prolongada a nucleosídeos podem ser fatores de risco. Acidose láctica fatal tem sido relatada em indivíduos grávidas que receberam a combinação de estavudina e didanosina com outros agentes antiretrovirais. A coadministração de ZERIT e didanosina está contra-indicada .
Cautela particular deve ser exercida ao administrar ZERIT a qualquer paciente com fatores de risco conhecidos para doença hepática; entretanto, casos de acidose láctica também foram relatados em pacientes sem fatores de risco conhecidos. Fadiga generalizada, sintomas digestivos (náuseas, vómitos, dor abdominal e perda de peso inexplicável); sintomas respiratórios (taquipneia e dispneia); ou sintomas neurológicos, incluindo fraqueza motora, podem ser indicativos do desenvolvimento de sintomasomatilchiperlactatemia ou síndrome de acidose láctica.
O tratamento com ZERIT deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de sintomatilciperlactatemia, acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações marcadas de transaminase).A descontinuação permanente de ZERIT deve ser considerada para pacientes com acidose láctica confirmada.
Toxicidade hepática
A segurança e eficácia de ZERIT não foram estabelecidas em pacientes infectados pelo HIV com doença hepática subjacente significativa.Durante a terapia anti-retroviral combinada, pacientes com disfunção hepática pré-existente, incluindo hepatite crónica activa, têm uma frequência aumentada de anomalias da função hepática, incluindo eventos hepáticos adversos graves e potencialmente fatais, e devem ser monitorizados de acordo com a prática padrão. Se houver evidência de agravamento da doença hepática nesses pacientes, deve ser considerada a interrupção do tratamento.
Hepatotoxicidade e insuficiência hepática resultando em morte foram relatadas durante a vigilância pós-comercialização em pacientes infectados com HIV tratados com hidroxiureia e outros agentes antiretrovirais.
eventos hepáticos fatais foram relatados com maior freqüência em pacientes tratados com a combinação de hidroxiureia, didanosina e estavudina. A coadministração de ZERIT e didanosina é contra-indicada; e a combinação de ZERIT e hidroxiureia deve ser evitada.
Utilizar com regimes baseados em interferão e ribavirina
Estudos in vitro mostraram que a ribavirina pode reduzir a fosforilação de análogos de nucleósidos de pirimidina, como a estavudina. Embora não tenha sido observada evidência de uma interacção farmacocinética ou farmacodinâmica (por exemplo, perda de supressão do HIV-1/HCVvirológico) quando a ribavirina foi coadministrada com estavudina em doentes co-infectados com HIV-1/HCV, ocorreu uma descompensação hepática (algumas fatais) em doentes co-infectados com HIV-1/HCV que receberam terapia anti-retroviral combinada para HIV-1 e interferon e ribavirina. Os doentes que recebem interferão com ou sem ribavirina e ribavudina devem ser monitorizados de perto quanto a toxicidade associada ao tratamento, especialmente a descompensação hepática. A descontinuação da estavudina deve ser considerada como medicamente apropriada. A redução da dose ou descontinuação do interferão, ribavirina, ou ambos, também devem ser considerados se forem observadas piores toxicidades clínicas, incluindo a descompensação hepática (por exemplo, Child-Pugh>6) (ver a informação completa de prescrição de interferão e ribavirina).
Neurologia Sintomas
Fraqueza motora tem sido relatada raramente em pacientes que recebem terapia combinada anti-retroviral, incluindo ZERIT. A maioria destas situações ocorreu no cenário de acidose láctica. A evolução da debilidade motora pode imitar a apresentação clínica da síndrome de Guillain-Barré (incluindo insuficiência respiratória). Se a fraqueza motora se desenvolver, ZERIT deve ser continuado. Os sintomas podem continuar ou piorar após a interrupção da terapia.
Neuropatia sensorial periférica, manifestada por dormência, formigamento ou dor nas mãos ou pés, tem sido relatada em pacientes que recebem terapia de ZERIT. A neuropatia periférica, que pode ser grave, está relacionada à dose e ocorre com maior freqüência em pacientes com doença HIV-1 avançada, histórico de neuropatia periférica, ou em pacientes que recebem outros medicamentos que foram associados à neuropatia .
Os pacientes devem ser monitorados para o desenvolvimento de neuropatia periférica. A neuropatia periférica relacionada com a estavudina pode resolver se a terapia for retirada prontamente. Se a neuropatia periférica desenvolver descontinuidade permanente de ZERIT deve ser considerada. Em alguns casos, os sintomas podem piorar temporariamente após a interrupção da terapia.
Pancreatite
Pancreatite fatal e não fatal ocorreram durante a terapia quando ZERIT fazia parte de um regime de combinação que incluía didanosina tanto em pacientes inexperientes como em pacientes de tratamento, independentemente do grau de imunossupressão. A combinação de ZERIT e quaisquer outros agentes que sejam tóxicos para o pâncreas deve ser suspensa em pacientes com suspeita de pancreatite. A coadministração de ZERIT e didanosina está contra-indicada. A reposição de ZERIT após um diagnóstico confirmado depancreatite deve ser feita com especial cautela e vigilância do paciente.
Lipoatrofia
Em ensaios controlados aleatorizados de doentes em tratamento, a lipoatrofia clínica desenvolveu-se numa maior proporção de doentes tratados com estavudina em comparação com outros nucleósidos (tenofovir ou abacavir).Os exames de dupla absorção de raios-X de energia (DEXA) demonstraram perda total de gordura de membros em pacientes tratados com estavudina em comparação com o ganho de gordura de membros ou nenhum ganho em pacientes tratados com outros nucleósidos (abacavir, tenofovir, ou zidovudina). Em ensaios clínicos, a mudança de estavudina para outros nucleósidos (tenofovir ou abacavir) resultou em aumentos na gordura dos membros com uma ligeira ou nenhuma melhoria na lipoatrofia clínica.
Os doentes que recebem ZERIT devem ser monitorizados quanto aos sintomas ou sinais de lipoatrofia e questionados quanto às alterações corporais relacionadas com a tolipoatrofia. Dados os riscos potenciais do uso de ZERIT incluindo lipoatrofia, deve ser feita uma avaliação de risco de abenefício para cada paciente e deve ser considerada uma alternativa antirretroviral.
Síndrome de Reconstituição de Imune
Síndrome de Reconstituição de Imune tem sido relatada em pacientes internados tratados com terapia anti-retroviral combinada, incluindo ZERIT.Durante a fase inicial do tratamento anti-retroviral combinado, os pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como a infecção por Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP), ortuberculose), o que pode necessitar de avaliação e tratamento adicionais.
Desordens auto-imunes (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também têm sido relatadas para ocorrer no cenário de reconstituição imunológica; entretanto, o tempo de início é morevariável, e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Informação de Aconselhamento para Pacientes
Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado peloFDA (Guia de Medicamentos).
Acidose láctica
Informar os pacientes da importância do reconhecimento precoce dos sintomas da síndrome de hiperlactatemia orláctica sintomática, que incluem perda de peso inexplicável, desconforto abdominal, náuseas, vómitos, fadiga, dispneia e fraqueza motora. Os pacientes em que estes sintomas se desenvolvem devem procurar atenção médica imediatamente. A descontinuação da terapia ZERIT pode ser necessária. Aconselhar as gestantes sobre os riscos potenciais da síndrome de acidose láctica/hepáticoteatose.
Toxicidade hepática
Informar os pacientes que a hepatotoxicidade, que pode ser fatal, pode ocorrer em pacientes tratados com ZERIT em combinação com didanosina e hidroxiureia. Evite a coadministração de ZERIT com hidroxiureia .
Neuropatia periférica
Informe aos pacientes que uma toxicidade importante de ZERIT é a neuropatia periférica. Informar aos pacientes que a neuropatia periférica é manifestada por dormência, formigamento ou dor nas mãos ou pés, e que estes sintomas devem ser relatados aos seus médicos. Aconselhe aos pacientes que a neuropatia periférica ocorre com maior freqüência em pacientes que tenham avançado na doença HIV-1 ou um histórico de neuropatia periférica, e que a descontinuação de ZERIT pode ser necessária se a toxicidade se desenvolver.
Instruir os cuidadores de crianças pequenas que recebem ZERITtherapy a respeito da detecção e relato de neuropatia periférica .
Pancreatite
Informar os pacientes que um risco aumentado de pancreatite, que pode ser fatal, pode ocorrer em pacientes tratados com a combinação de ZERIT e didanosina. ZERIT é contra-indicado em combinação com didanosina. Monitorar de perto os pacientes para sintomas de pancreatite, como dor abdominal severa, náuseas e vômitos e febre.
Instruir pacientes para evitar álcool enquanto tomando ZERIT.O álcool pode aumentar o risco de pancreatite ou lesão hepática.
Lipoatrofia
Informar os pacientes que perderam gordura corporal (ex, perda de gordura dos braços, pernas ou rosto) pode ocorrer em indivíduos que recebem ZERIT. Monitorar os pacientes que recebem ZERIT para sinais e sintomas clínicos de lipoatrofia. Os pacientes devem ser questionados rotineiramente sobre as alterações corporais relacionadas à tolipoatrofia.
Registo de gravidez
Informe as pacientes que existe um registo de gravidez anti-retroviral para monitorizar os resultados fetais dos indivíduos grávidas expostos a ZERIT .
Lactação
Aconselhe as mães com HIV-1 a não amamentar porque o HIV-1 pode ser passado ao bebé em leite materno .
Sucrose em ZERIT para solução oral
Informe as pacientes com diabetes que ZERIT para oralsolução contém 50 mg de sacarose por mL.
Informação de dosagem
Instrua as pacientes a não perderem uma dose, mas se perderem, as pacientes devem tomar ZERIT o mais rápido possível.
Informe os pacientes que é importante tomar ZERIT na programação de dosagem aregular e evitar a perda de doses, pois pode resultar no desenvolvimento de resistência.
Os pacientes devem ser instruídos se tomarem demasiado ZERIT, devem contactar imediatamente um centro de controlo de venenos ou uma sala de emergência.
Toxicologia não clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da fertilidade
Em estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos e ratos, a estavudina foi não carcinogénica em doses que produziram exposições (AUC) 39 e 168 vezes, respectivamente, a exposição humana na dose clínica recomendada.Tumores hepáticos benignos e malignos em camundongos e ratos e tumores malignos da bexiga urinária em ratos masculinos ocorreram em níveis de exposição 250 (ratos) e 732(ratos) vezes a exposição humana na dose clínica recomendada.
Stavudina não foi mutagênica nos ensaios de mutação do gene Ames, E. coli reversemutation, ou CHO/HGPRT de mamíferos, com e sem ativação metabólica. A Stavudina produziu resultados positivos nos ensaios de clastogênese de linfócitos humanos invitro e fibroblasto de camundongos, e no teste do micronúcleo invivo de camundongos. Nos ensaios in vitro, a estavudina elevou a frequência de aberrações cromossómicas nos linfócitos humanos (concentrações de 25 a 250 μg/mL, sem activação metabólica) e aumentou a frequência de focos transformados em células fibroblásticas de ratinhos (concentrações de 25 a 2500μg/mL, com e sem activação metabólica). No micronucleusassay in vivo, a estavudina foi clastogênica em células da medula óssea após a administração oral de estavudina a camundongos na dose de 600 a 2000 mg/kg/dia por 3 dias.
Não foram observadas evidências de comprometimento da fertilidade em ratos com exposição (com base na AUC) até 137 vezes a exposição humana na DDR.
Utilizar em populações específicas
Gravidez
Registo de Exposição à Gravidez
Existe um registo de exposição à gravidez que monitoriza os resultados da gravidez em indivíduos expostos a ZERIT durante a gravidez. Os prestadores de cuidados de saúde são encorajados a registrar pacientes chamando o Registro de Antiretroviral de Gravidez (APR) pelo número 1-800-258-4263.
Resumo de Risco
Acidose láctica fatal foi relatada em indivíduos grávidas que receberam a combinação de estavudina e didanosina com outros agentes antirretrovirais. Não está claro se a gravidez aumenta o risco de acidose láctica/síndrome de esteatose hepática relatada em indivíduos não grávidas que recebem análogos de nucleósidos. A combinação de ZERIT e didanosina está contra-indicada .
Dados prospectivos de gravidez da RPA não são suficientes para avaliar adequadamente o risco de grandes defeitos de nascença, aborto espontâneo ou resultados de desenvolvimento adverso. Os dados disponíveis da RPA não mostram nenhum aumento no risco global de grandes anomalias congénitas em comparação com os 2,7% da população de referência norte-americana do Programa de Defeitos Congénitos da Atlanta Metropolitana (MACDP). A taxa de acidentes de viação não é relatada na RPA. Na população geral dos EUA, os riscos de aborto em gestações clinicamente reconhecidas são de 15 a 20%.
Em estudos de reprodução animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento com administração oral de estavudina em exposições clinicamente relevantes. Não foram observadas toxidades de desenvolvimento em ratos e coelhos em exposições sistêmicas 112 (AUC) e 183 (Cmax) vezes, respectivamente, as exposições em humanos na dose humana recomendada (RHD) de ZERIT (ver Dados).
Configurações Clínicas
Reações adversas maternas
Casos de síndrome de acidose láctica, às vezes fatais em indivíduos grávidas usando ZERIT em combinação com didanosina.ZERIT está associado a um risco aumentado de síndrome de acidose láctica/hepáticoteatose.
Dados
Dados humanos
Baseado em relatórios prospectivos para a RPA da exposição a regimes contendo estavudina durante a gravidez (incluindo811 expostos no primeiro trimestre e 196 expostos no segundo/terceiro trimestre), a prevalência de defeitos congênitos em nascidos vivos para estavudina foi de2.6% (IC 95%: 1,6 % a 3,9%) com exposição no primeiro trimestre e 3,1% (IC 95%: 1.1% a 6,5%) com exposição do segundo/terceiro trimestre em comparação com a taxa de defeitos de nascença de 2,7% na população de referência norte-americana do MACDP.
Relatos retrospectivos da RPA dos principais defeitos de nascença em gestações expostas a ZERIT são comparados com a taxa de defeitos de nascença maiores nos EUA. As limitações metodológicas da TAEG incluem o uso do MACDP como grupo de comparação externa. As limitações do uso de um comparador externo incluem diferenças na metodologia e nas populações, bem como asconfounding devido à doença subjacente.
Dados Anuais
Stavudine foi administrada oralmente a ratos grávidos (0,50, 250, e 1000 mg/kg/dia do 6º ao 17º dia de gestação) e coelhos (0, 60, 150, 300 e 600 mg/kg/dia do 6º ao 18º dia de gestação). Em ratos, foram observadas variações esqueléticas fetais, incluindo aumento da ossificação não ossificada ou incompleta da esternebra, na dose mais alta (1000 mg/kg/dia) (aproximadamente 488 vezes a exposição à AUC humana no RHD). Em coelhos, não houve efeitos no desenvolvimento até a dose mais alta de 600 mg/kg (aproximadamente 183 vezes a exposição humana à Cmax na DRH).
No estudo de desenvolvimento pré/pós-natal, a estavudina foi administrada oralmente a ratos na dose 0, 50, 250 e 1000 mg/kg/dia desde o 17º dia de gestação até o 21º dia pós-natal. Perda pós-implante e aumento da mortalidade neonatal precoce foi observada em 1000 mg/kg/dia (aproximadamente 488 vezes a exposição humanAUC no DRS). Nenhum efeito de desenvolvimento foi observado a 250mg/kg/dia (aproximadamente 112 vezes a exposição humana à CUA na DRA).
Stavudina foi transferida para o feto através da teplacenta em ratos com concentrações em tecidos fetais com aproximadamente metade da concentração detectada no plasma materno.
Lactação
Resumo do risco
Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que mães infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV.
Baseado em dados limitados, o stavudine foi detectado leite desumano. Não há dados disponíveis sobre os efeitos da estavudina no lactente amamentado, ou sobre a produção de leite.
Por causa do potencial de (1) transmissão do HIV (em lactentes com HIV negativo), (2) desenvolvimento de resistência viral (em lactentes com HIV positivo) e (3) reações adversas em lactentes amamentados semelhantes às observadas em adultos, instruir as mães a não amamentar se elas estiverem recebendo ZERIT.
O uso pediátrico
O uso de estavudina em pacientes pediátricos desde o nascimento até a adolescência é apoiado por evidências de estudos adequados e bem controlados de estavudina em adultos com dados farmacocinéticos e de segurança adicionais em pacientes pediátricos .
Reações adversas e anormalidades laboratoriais relatadas para ocorrer em pacientes pediátricos em estudos clínicos foram geralmente consistentes com o perfil de segurança da estavudina em adultos. Estes estudos incluem ACTG 240, onde 105 pacientes pediátricos de 3 meses a 6 anos de idade receberam ZERIT 2mg/kg/dia por uma mediana de 6,4 meses; um ensaio clínico controlado onde 185 recém-nascidos receberam ZERIT 2 mg/kg/dia, sozinhos ou em combinação, retiidanosina desde o nascimento até 6 semanas de idade; e um ensaio clínico onde 8 recém-nascidos receberam ZERIT 2 mg/kg/dia em combinação com didanosina e auto-inavir desde o nascimento até 4 semanas de idade.
A farmacocinética da Stavudine foi avaliada em pacientes pediátricos 25HIV-1-infectados com idade entre 5 semanas e 15 anos e peso entre 2 e 43 kg após administração intravenosa ou oral de doses únicas e regimes de duas doses diárias e em 30 recém-nascidos expostos ou infectados com HIV-1, com idade entre o nascimento e 4 semanas após administração oral de regimes de duas doses diárias.
Uso Geriátrico
Estudos clínicos de ZERIT (stavudine) não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a resposta da pirâmide foi diferente da dos pacientes mais jovens. Não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns idosos aos efeitos de ZERIT.
Em um Programa de Acesso Expandido em monoterapia para pacientes com infecção avançada pelo HIV-1, neuropatia periférica ou sintomas neuropáticos periféricos foram observados em 15 de 40 (38%) pacientes idosos recebendo 40 mg twicedaily e 8 de 51 (16%) pacientes idosos recebendo 20 mg duas vezes ao dia. Dos cerca de 12.000 pacientes inscritos no Programa de Acesso Expandido, a neuropatia periférica ou sintomas neuropáticos periféricos desenvolveram-se em 30% dos pacientes que receberam 40 mg duas vezes ao dia e 25% dos pacientes que receberam 20 mg duas vezes ao dia. Pacientes idosos devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de neuropatia periférica.
ZERIT é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este medicamento pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes idosos são mais propensos a ter função renal diminuída, pode ser útil monitorar a função renal. A dose é recomendada para pacientes com comprometimento renal .
Imparidade renal
Dados de dois estudos em adultos indicaram que o clearance oral de estavudina diminuiu e a semi-vida de eliminação terminal aumentou à medida que o clearance de creatinina diminuiu. Com base nessas observações, recomenda-se que a dosagem de ZERIT seja modificada em pacientes com clearance de creatinina reduzido e em pacientes que recebem manutenção-hemodiálise .