Ms. A é uma mulher de 44 anos, de ascendência européia, que participou de nosso estudo genômico com foco em pacientes com sintomas psicóticos crônicos não responsivos a ≥ 3 ensaios de medicamentos antipsicóticos de dose e duração adequadas (i.e, sintomas psicóticos resistentes ao tratamento, TRS)29. Aqueles que também falham no tratamento com clozapina são descritos como tendo ultra-TRS30. A Sra. A foi selecionada para o estudo devido a múltiplas características atípicas, incluindo sintomas psicóticos da infância e ultra-TRS. Todos os procedimentos do estudo foram aprovados pelo Comitê de Proteção de Sujeitos Humanos da Faculdade de Medicina da Universidade Drexel e a Sra. A forneceu consentimento livre e esclarecido por escrito. O protocolo permitiu a devolução dos resultados e o recontacto do sujeito. Todos os aspectos de sua participação neste estudo foram discutidos com seus psiquiatras e defensores dos pacientes.
Histórico de desenvolvimento e psiquiatria
Quadro 1 fornece uma visão detalhada dos eventos significativos da vida, desenvolvimento e curso da doença (baseado na revisão de registros médicos extensivos e entrevistas com sua equipe de tratamento e mãe biológica). A mãe era primípara e, no final da adolescência, no momento do parto. Ela negou ter consumido etanol, nicotina ou drogas ilícitas durante a gravidez. A Sra. A nasceu a termo sem complicações.
Ms. Um DD evidenciado (por exemplo, caminhadas, marcos falantes), teve recorrentes birras severas, conversas extensivas com “amigos imaginários”, e possíveis alucinações auditivas datadas dos 5 anos de idade. Distúrbios de desenvolvimento e de comportamento tornaram-se cada vez mais evidentes quando a Sra. A iniciou a escola primária, o que resultou na sua colocação em famílias de acolhimento e em aulas de educação especial. De 9 a 12 anos de idade, ela residiu em uma instituição patrocinada pelo Estado, com crianças/adolescentes. Nesta instituição, ela foi descrita como facilmente frustrada, levando a birras temperamentais e muitas vezes “regressando ao nível de uma criança de 3 anos”. O registro médico descreve “feitiços bizarros que riem ou fazem sons de animais”, e visões de anjos que “me disseram coisas legais”. Ela frequentemente expressava pensamentos de se matar, envolvida em comportamentos de alto risco de autolesão, e era comumente encontrada debaixo de sua cama fingindo estar morta.
Quando a instituição patrocinada pelo estado da criança/adolescente era fechada, ela era transferida para um orfanato e estava em aulas de educação especial até os 18 anos de idade quando ela envelheceu fora desses serviços. Foi internada em uma instituição psiquiátrica estadual adulta de longa duração, onde residiu continuamente de 18 a 26 anos de idade. Devido a um mandato do estado para redução de tamanho institucional, ela foi liberada para uma instituição residencial comunitária onde residiu de 26 a 34 anos de idade. Durante este tempo, ela precisou de 18 internações psiquiátricas e acabou sendo readmitida em um hospital estadual onde residiu continuamente de 34-44,
Histórico de medicação
Ms. Uma primeira vez recebeu haloperidol (20 mg diários) aos 7 anos de idade. Antes dos 18 anos, ela tinha sido tratada com haloperidol, flupenazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clorpromazina, mesoridazina, e loxapina. A figura 1 resume a duração e dosagem de medicamentos psicotrópicos prescritos durante internações prolongadas em adultos: clozapina, três outros antipsicóticos atípicos, múltiplos antipsicóticos típicos; lítio; quatro anticonvulsivos; cinco antidepressivos; e múltiplos ansiolíticos. A clozapina foi iniciada aos 35 anos de idade com medidas estáveis de leucócitos e ANC por aproximadamente 3 anos, mas com pouco ou nenhum benefício clínico. Aos 38 anos, a clozapina foi descontinuada devido a uma queda abrupta na contagem de neutrófilos absolutos (4,0 a 2,3/mm3), mas reiniciada com sucesso aos 41 anos de idade com eficácia mínima. A polifarmácia de doses crescentes proporcionou pouco benefício clínico claro.
Utilizando um registro eletrônico de farmácia hospitalar, a dosagem de cada medicamento psiquiátrico por semana foi tabulada. O eixo X é a idade com cada ano compreendendo até 52 fatias finas e semanais. O eixo Y mostra amplas classes de medicamentos e as seções verticais dentro de cada classe mostram os medicamentos específicos. A cor de cada fatia vertical mostra a proporção da quantidade prescrita de droga para “dose diária definida” especificada pela Organização Mundial de Saúde para cada droga (de vermelho muito claro para vermelho muito escuro com as duas cores mais escuras mostrando uma proporção >1 ou excedendo a dose diária definida). A Sra. A recebeu ensaios substanciais de: clozapina, três outros antipsicóticos atípicos, e múltiplos antipsicóticos típicos (por história, apenas clorpromazina mostrada); lítio; quatro anticonvulsivos; cinco antidepressivos; e múltiplos ansiolíticos. A seta e a linha pontilhada indicam o tempo aproximado de reconceptualização.
História médica/cirúrgica anterior
Diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, doença pulmonar obstrutiva crônica, edema dependente, doença do refluxo gastroesofágico, hipotireoidismo (em remissão), constipação crônica, história passada de derrame pleural do pulmão direito (resolvido), insuficiência renal aguda atribuída à vancomicina e toxicidade do lítio; cirurgia para corrigir o estrabismo.
História familiar
A avó materna foi diagnosticada com esquizofrenia e cometeu suicídio.
Exames laboratoriais
Tomografia computadorizada da cabeça sem contraste aos 41 anos de idade não foi notável. Um EEG anormal foi mencionado em suas notas de progresso, mas nenhum relatório estava disponível. Como mostrado na Tabela 1, o funcionamento cognitivo da Sra. A foi avaliado31 entre 6-14 anos de idade, e a identificação documentada com escores de QI em escala real de 65-75. Avaliamos o funcionamento cognitivo da Sra. A aos 44 anos de idade com a Escala III32 de Inteligência Adulta Wechsler, e encontramos QI verbal de 62, QI de desempenho de 56, e QI de 61 na escala completa (Tabela S1). Estes valores são consistentes com o ID e parecem aproximadamente estáveis ao longo do tempo.
Exame físico
Ms. A foi examinado por um neurologista comportamental (ML). Ela se apresentou como uma mulher com excesso de peso, cabelos lisos e leves, boca larga, dentes tortos e prognatismo maxilar, e estava casualmente vestida com roupas soltas. Ela foi cooperativa com o examinador, e infantil em comportamento e afeto. Ela perseverou sobre a comida, seu apetite e sons estomacais, e ficou ansiosa várias vezes para que ela pudesse perder uma refeição. Ela falava claramente sem disartria e fazia bom contato visual. Ela descreveu o seu humor como “muito bom”. Ela tinha um olhar ocasional; não estava claro se era comportamental, se era um ataque de ausência ou se ela estava respondendo a estímulos internos. Ela negou alucinações auditivas ou visuais.
Ela marcou 25/30 no Mini Exame de Estado Mental33. Sua tentativa de desenhar um rosto de relógio mostrou planejamento deficiente e mãos deslocadas. Ela foi capaz de identificar corretamente 2/5 emoções na tarefa de Reconhecimento de Emoção Facial Penn34. A sua linguagem era fluente, sem dislexia superficial; no entanto, demonstrou concretude e falta de atenção aos detalhes ao descrever uma imagem comum (uma imagem de praia).
O exame neurológico não foi notável, excepto no caso de um ligeiro aumento do tom com aumento nos pulsos, reflexos profundos simétricos e vivos dos tendões com resposta de plantadora muda e tremor de acção suave sem dismetria no teste dedo a dedo. Ela tinha uma marcha ligeiramente larga, era incapaz de andar em tandem e tinha dificuldade em ficar de pé com os pés juntos.
Análises genéticas
O DNA genômico foi extraído de uma amostra de sangue venoso periférico e genótipos SNP de todo o genoma obtidos usando Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) por protocolos padrão. Os CNVs foram chamados usando PennCNV35. Esta análise de grau de pesquisa identificou uma deleção em uma cópia grande e de alta confiança em 15q11.2, uma região robustamente associada ao risco de múltiplos distúrbios neurodevelopmentais. A presença de um CNV clinicamente significativo e patogênico raro foi confirmada usando uma matriz de hibridização genômica comparativa de grau clínico Agilent em um laboratório certificado pela CLIA (Alle Diagnostics, Spokane WA): uma deleção CNV em chr15:22.82-23.09 Mb (hg19 genoma build), também conhecida como 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler), síndrome de deleção27,28. As características clínicas encontradas na Sra. A que foram consistentes com aquelas relatadas na síndrome de Burnside-Butler incluíram atraso no desenvolvimento psicomotor e da fala, identificação, comportamento impulsivo anormal (incluindo pica), sintomas psicóticos, e possíveis convulsões. Outras características incluíram um histórico de infecções recorrentes das vias aéreas superiores, estrabismo e dentição irregular. O teste CLIA encontrou uma variante adicional de significado incerto (698 kb deleção a 2q12.3 de chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) contendo seis genes codificadores de proteínas (SULT1C4, GCC2, e LIMS1 são expressos no cérebro e SLC5A7, SULT1C3, e SULT1C2 não são). Nenhum destes genes foi associado a qualquer distúrbio psiquiátrico nos mais recentes estudos de associação do VCN ou genoma.
Curso Clínico
Após a participação da Sra. A no estudo genético, sua equipe de tratamento iniciou uma reconceptualização de seu diagnóstico e tratamento. Farmacologicamente, o objetivo da terapia era remover medicamentos desnecessários que pudessem ter contribuído para a desregulação comportamental ou acatisia (ou seja, minimizar as benzodiazepinas e os típicos antipsicóticos). Ela parecia se beneficiar dessas intervenções; entretanto, ela só pôde se envolver parcialmente em intervenções comportamentais devido a desatenção, pensamentos obsessivos e processamento cognitivo limitado. Ela recebeu uma prova de um estimulante que foi bem tolerado e levou a uma melhor atenção. Devido aos repetidos sintomas de humor pré-menstrual, ela começou com um contraceptivo oral que ela e a equipe acreditavam reduzir a irritabilidade e ansiedade.
Intervenções comportamentais centradas nos objetivos de reforçar as habilidades adaptativas, lidar com a frustração com técnicas terapêuticas gestuais, e fornecer um ambiente consistente (aparentemente pequenas interrupções de sua rotina diária muitas vezes levaram ao suicídio e ao agravamento clínico). A Sra. A se comprometeu diariamente com seu provedor para estabelecer uma aliança terapêutica e reforçar as estratégias básicas de enfrentamento. Dada a sua considerável ansiedade sobre a mudança e a confiança na observação 1:1, sentiu-se que talvez a melhor estratégia fosse explicar à paciente que 1:1 seria uma intervenção a longo prazo e pouco provável que mudasse durante um período de tempo considerável. A terapia concentrou-se em estratégias para reforçar a independência, tais como procurar apoio, verbalizar as suas lutas e reflectir sobre os aspectos positivos e negativos das suas actividades diárias. A afinação gradual de 1:1 foi iniciada (por exemplo, freqüentando um grupo ou atividade sem a equipe 1:1), seguida pelo aumento da distância da equipe 1:1, e por estar sentada na sala do dia sem equipe por períodos incrementais de tempo. Embora continue a haver episódios de explosão emocional (por exemplo, gritos e pancadas na cabeça que levam à observação 1:1 e medicação de emergência), estes foram muito atenuados. Na altura deste escrito, a Sra. A frequentava regularmente saídas recreativas de grupo e a alta hospitalar estava a ser planeada.
Com a permissão da Sra. A, a equipa de tratamento foi informada da eliminação do 15q11.2 (BP1-BP2). A equipe de tratamento declarou que o conhecimento do VCN patogênico raro forneceu um suporte útil para a reconceituação do diagnóstico primário da Sra. A como sendo mais invasivo de DD e ID do que psicose primária.