pelo Dr. C.D. Buckner actualizado 11/2019
Leucemia mielóide aguda (LMA) é um cancro curável e os resultados do tratamento melhoraram drasticamente. A fim de ter a melhor chance de ser curado, é importante entender os tratamentos disponíveis e o que é necessário para alcançar os melhores resultados. Os pesquisadores aprenderam que a melhor maneira de curar pacientes com LMA é administrar grandes doses de medicamentos quimioterápicos em um curto período de tempo. O conceito é matar células leucêmicas rapidamente antes que elas possam desenvolver resistência aos medicamentos.
Tranplante alogênico de células-tronco (alloSCT) é uma forma de administrar doses muito altas de radiação e/ou quimioterápicos em um curto período de tempo e o procedimento está evoluindo e de natureza técnica. Pacientes considerando um alloSCT para LMA devem ser tratados em um grande programa de TCS para obter melhores resultados. Para uma visão geral do processo de transplante alogênico de células-tronco, selecione o transplante alogênico de células-tronco.
O tratamento da LMA é dividido em duas fases: indução de remissão e consolidação/manutenção. A quimioterapia de indução de remissão é administrada para produzir uma remissão completa na medula óssea. Se uma remissão completa for alcançada e nenhuma terapia adicional for administrada, mais de 90% dos pacientes terão uma recidiva da doença em semanas a meses. Para prevenir a recidiva da leucemia, a terapia intensiva, chamada consolidação, é administrada o mais imediatamente possível após a recuperação da terapia de indução.
A terapia de consolidação pode ser realizada com múltiplos cursos intensivos de quimioterapia ministrados em conjunto ou um único curso de quimioterapia de alta dose com transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
Tranplante alogênico ou autólogo de células-tronco deve ser considerado como um componente integral do plano de tratamento para todos os pacientes com menos de 65 anos de idade. Isto só pode ser feito se o teste HLA for realizado no momento do diagnóstico para determinar a disponibilidade de um doador de células estaminais.
Transplante alogénico de células estaminais como consolidação inicial:
Pacientes com LMA recém-diagnosticada que alcançam uma remissão completa após terapia de indução têm sido historicamente aconselhados a receber tratamento com quimioterapia de alta dose suportada por um transplante alogénico de células estaminais congénitas, quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células estaminais (ASCT) ou múltiplos ciclos de quimioterapia de dose convencional administrada sem suporte de células estaminais. Os pacientes recebem actualmente uma destas estratégias de tratamento de consolidação com base na sua percepção dos resultados associados a cada tratamento, na disponibilidade de um doador de células estaminais irmão compatível com HLA, no preconceito do seu médico relativamente à adequação de cada opção de tratamento e na disponibilidade geográfica de cada tratamento.
AlloSCT para a terapia de consolidação tem sido o método mais eficaz para prevenir recaídas em pacientes mais jovens com LMA que alcançaram uma remissão completa. O AlloSCT é realizado imediatamente após a recuperação da terapia inicial de indução e é um substituto eficaz para múltiplos ciclos de consolidação da quimioterapia intensiva. Em geral, o alloSCT está associado a menores taxas de recidiva, maior taxa de morte por tratamento e maior chance de cura em comparação com o ASCT ou quimioterapia convencional. (2)
Em 1995, um consórcio de centros de pesquisa publicou os resultados de um grande estudo clínico que comparou essas três opções de tratamento, a fim de determinar se uma era superior e identificar os riscos associados a cada estratégia de tratamento. Neste ensaio clínico publicado no New England Journal of Medicine, pacientes com LMA que tinham menos de 40 anos e tinham um doador irmão compatível com o HLA foram tratados com alloSCT. Pacientes com menos de 60 anos sem um doador alogénico foram tratados com a consolidação intensiva em quimioterapia com ou sem suporte de células estaminais. Os pacientes tratados com alloSCT ou ASCT tinham maior probabilidade de estarem curados da doença do que os pacientes que recebiam quimioterapia de consolidação em doses convencionais. A avaliação aos 4 anos de tratamento inicial revelou que pacientes tratados com transplante alogênico de medula óssea tinham 55% de chance de estar vivos sem evidências de recidiva da doença e pacientes tratados com transplante autólogo de medula óssea tinham 48% de chance de estar vivos sem evidências de recidiva da doença, comparado a 30% para pacientes tratados com consolidação em dose convencional.
Os efeitos colaterais das três estratégias de tratamento foram significativos. Os pacientes tratados com alloSCT tinham maior probabilidade de morrer como complicação da terapia do que os pacientes tratados com ASDT ou quimioterapia de consolidação em dose convencional. A mortalidade relacionada ao tratamento do aloSCT foi maior do que a relatada para a quimioterapia ASCT e de consolidação em dose convencional.
Este ensaio clínico demonstrou que o tratamento de consolidação da LMA com alloSCT e ASCT são terapias padrão para pacientes com LMA recém-diagnosticada em remissão completa porque produzem taxas de cura superiores em comparação com a quimioterapia de consolidação convencional. Desde a publicação deste ensaio, as três abordagens de tratamento tornaram-se mais seguras.
Um estudo semelhante em crianças com LMA demonstrou um resultado superior para crianças que recebem transplantes alogénicos de um doador compatível com HLA, com aproximadamente 70% a serem curadas. Em contraste com os resultados em adultos, crianças que recebem quimioterapia intensiva têm resultados ligeiramente melhores do que aquelas que recebem um TCA.
As características genômicas da LMA podem prever o sucesso do transplante de células-tronco.
Perfil genômico pode ser usado para classificar os pacientes pelo risco de recaída após o transplante e os pacientes devem discutir o papel do perfil genômico com seus médicos para entender melhor o papel do transplante no manejo de sua LMA. (3,4)
Os investigadores franceses relataram que os transplantes alogénicos de células estaminais na primeira remissão completa beneficiam intermediários, mas não pacientes bons ou de baixo risco com leucemia mielóide aguda. (3) Para pacientes mais velhos com LMA, as perspectivas de sucesso de um transplante de células estaminais podem ser previstas com base no conjunto particular de mutações genéticas dentro das células de leucemia.
Doctors do Dana-Farber Cancer Institute e outros centros de câncer líderes analisaram amostras de LMA de 300 pacientes com 60 anos ou mais que tinham sido tratados com um transplante alogênico de células estaminais durante a primeira remissão, a fim de determinar quais pacientes podem se beneficiar do tratamento com um transplante de células estaminais, bem como aqueles que podem se beneficiar de estratégias alternativas de transplante.
Os resultados permitiram aos investigadores estabelecer critérios para grupos de pacientes de baixo, alto e médio risco pela presença ou ausência de certas mutações nas suas células de leucemia. Descobriram que os pacientes puderam ser classificados onde apenas 5% dos pacientes do grupo de maior risco sobreviveram livres de leucemia após 3 anos, em comparação com 70% dos pacientes do grupo de menor risco. Especificamente
- TP53 ou JAK2, ou FLT3-ITD tinham o maior risco de morte ou recidiva.
- Patientes sem mutações nesses genes, mas mutações em DNMT3A ou DDX41, ou NPM1 (sem um FLT3-ITD acompanhante estavam com baixo risco de recidiva).
- Patientes sem mutações de alto ou baixo risco foram categorizados como de risco intermediário.
Estes achados serão úteis para levar pacientes que estão em remissão e oferecer-lhes o melhor caminho para uma cura. (4)
Transplante alogénico de células estaminais para pacientes com indução:
Tranplante alogénico de células estaminais é o único tratamento que pode curar pacientes com LMA que nunca conseguem uma remissão com terapia por indução. Se um doador puder ser identificado imediatamente e o transplante alogénico realizado ao primeiro sinal de falha de indução, 20-30% dos pacientes podem ser curados da sua doença. Como 20-30% dos pacientes não atingem uma remissão inicial e a maioria dos pacientes tratados com terapia de consolidação convencional recidivam, é provavelmente sensato que a tipagem HLA seja realizada em todos os pacientes, crianças e adultos, com LMA e seus familiares no momento do diagnóstico.
Regimes de condicionamento combinados compreendendo fludarabina-treosulfan (FT), tiotepa-busulfan-fludarabina (TBF), e fludarabina sequencial, dose intermediária Ara-C, amsacrina, irradiação corporal total/busulfan e ciclofosfamida (FLASMA) demonstraram eficácia, toxicidade e sobrevivência semelhantes em certos pacientes submetidos a transplantes por leucemia.
Resultados recentes usando células-tronco coletadas de fontes alternativas, como doadores não relacionados e cordão umbilical, sugerem que pacientes com LMA que falharam na quimioterapia por indução podem ser curados com um transplante alogênico por esta abordagem. Qualquer paciente que falhe a indução de remissão e que não tenha um doador de células estaminais de um membro da família adequado, deve procurar um doador não relacionado. Essa busca deve ser realizada no momento do diagnóstico em pacientes com alto risco de insucesso do tratamento e que não tenham doadores de membros da família adequados. Para saber mais, vá a doadores de células estaminais.
Transplante de células estaminais para recidiva após uma remissão completa:
Patientes com LMA que recidivam após uma remissão inicial completa podem ser curados com um transplante alogénico de células estaminais. Se um transplante alogénico de células estaminais for realizado ao primeiro sinal de recidiva ou na segunda remissão completa, aproximadamente 20-40% destes pacientes podem ser curados, dependendo da sua idade e fonte doadora de células estaminais.
Em 2019 foi publicado um relatório que comparou os resultados dos regimes de condicionamento alloSCT em pacientes com LMA recidivante ou refratária. Foram incluídos na análise um total de 856 pacientes com LMA refratária primária na primeira ou segunda recidiva com ≥18 anos, que receberam FT (n = 113), TBF (n = 112), ou FLASMA (n = 631) como regime de condicionamento para transplante.
As taxas de remissão completa no 100º dia foram 92% entre pacientes que receberam FT, 80% entre pacientes que receberam TBF, e 88% entre pacientes que receberam FLASMA. Mortalidade não-relapsada, incidência de recidiva e taxas de doença aguda e crônica do enxerto contra hospedeiro (DCVH) não diferiram entre os 3 grupos de tratamento.
As taxas de sobrevida global de 2 anos foram 37% para TCE, 24% para TCE, e 34% para FLAMSA.
Transplantes de Intensidade Reduzida (RIT) ou “Mini-allografts”:
Os regimes de radiação e quimioterapia usados em alloSCT são muito tóxicos e envolvem a destruição completa da medula óssea. Vários centros de transplante avaliaram regimes menos tóxicos para preparação de pacientes antes de um alloSCT. O conceito é produzir imunossupressão suficiente para que o sistema imunológico do paciente não ataque as células cancerosas e depois induzir o enxerto a combater a leucemia através da infusão de linfócitos do doador. O câncer é atacado tanto imunologicamente quanto pelos medicamentos de quimioterapia.
Os ensaios clínicos demonstraram que a erradicação das células leucêmicas pode ser alcançada com sucesso com o RIT. Isto representa uma nova abordagem potencial para o tratamento mais seguro de uma grande variedade de cânceres atualmente tratados com transplante alogênico de células-tronco, incluindo a LMA. A técnica foi agora expandida para incluir o uso de doadores não relacionados com a HLA e tem o potencial de tornar esta terapia mais amplamente aplicável. (5,6)
Pesquisadores do Fred Hutchinson Cancer Research Center e vários centros de transplantes nos EUA e Europa conduziram um ensaio clínico para avaliar transplantes de células estaminais alogénicas de intensidade reduzida no tratamento de pacientes idosos com LMA. O ensaio incluiu 122 pacientes com uma idade média de 58 anos; o paciente mais velho tinha 74 anos de idade. Devido à idade ou outras condições médicas significativas, os pacientes foram tratados com um transplante alogénico de intensidade reduzida. Os resultados foram registrados em um seguimento mediano de 44 meses:
- A sobrevida livre de câncer foi de 44% aos 2 anos.
- A sobrevida total foi de 48% aos 2 anos.
- Não houve diferença nos resultados entre os pacientes mais jovens ou com mais de 60 anos de idade.
- Patientes em primeira remissão (primeira vez com cancro indetectável sem recorrências anteriores) tiveram uma sobrevida global de 48% se as células estaminais fossem de um doador relacionado e 63% se as células estaminais fossem de um doador não relacionado.
- Mortalidade não devida a leucemia nos primeiros 100 dias foi apenas 3%.
Os investigadores concluíram que um transplante alogénico de células estaminais de intensidade reduzida, de um doador de células estaminais relacionado ou não relacionado, fornece uma opção de tratamento eficaz para pacientes idosos com LMA. Esta abordagem resultou numa baixa mortalidade relacionada com as complicações do tratamento. Os pacientes não elegíveis para a terapia de altas doses e transplante de células estaminais podem desejar falar com o seu médico sobre os riscos e benefícios individuais do tratamento que consiste num transplante de baixa intensidade. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Transplante alogénico de células estaminais para leucemia mielóide aguda na primeira remissão completa. Revista da Associação Médica Americana. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Transplante alogénico de células estaminais para adultos jovens com leucemia mieloblástica aguda na primeira remissão completa: Uma análise intencional da experiência a longo prazo do grupo da BGMT. Biologia do Transplante de Sangue e Medula Óssea. 2005;11, número 2, suplemento 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Tratamento da leucemia mielóide aguda com baixa dose, condicionamento baseado em irradiação e transplante de células hematopoiéticas de doadores relacionados e não relacionados. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.