Abstract
Tiroidite de Hashimoto (HT) e doença de Graves (GD) são os 2 processos mais comuns de doença auto-imune que afectam a glândula tiróide. A relação entre as duas é complexa e não é claramente compreendida. Tem sido teorizado que a HT e a GD são 2 processos de doença separados devido a diferenças genéticas únicas demonstradas por estudos genómicos. Por outro lado, com base na ocorrência de ambos, HT e GD em gêmeos monozigóticos e dentro da mesma família, eles foram considerados como representando 2 extremidades do mesmo espectro. Este relato de caso descreve 3 pacientes que apresentaram tireotoxicose devido tanto ao GD quanto ao HT. A apresentação inicial foi tireotoxicose devido a GD tratada com medicação antitiróide seguida de resolução temporária. Posteriormente, todos eles apresentaram recidiva de tireotoxicose na forma de Hashitoxicosis devido ao HT e, posteriormente, todos desenvolveram tireotoxicose devido ao GD, requerendo terapia de radioablação.
1. Introdução
Tiroidite Hashimoto (HT) e doença de Graves (GD) são 2 doenças auto-imunes da tiróide que são responsáveis pela maioria das disfunções adquiridas da tiróide na população pediátrica. Tem sido sugerido que elas são 2 processos de doença totalmente separados devido a diferenças genéticas únicas demonstradas por estudos de genoma . Por outro lado, com base na ocorrência de HT e GD em gêmeos monozigóticos e na mesma família, eles têm sido considerados como representando 2 extremos do mesmo espectro. Um mecanismo comum proposto para seu desenvolvimento é a perda de tolerância a múltiplos antígenos da tireóide, incluindo o receptor TSH (TSHR), a tiroglobulina e a peroxidase da tireóide. Isto leva à infiltração de linfócitos T da glândula tiróide que podem então seguir 2 vias separadas, dependendo do equilíbrio entre as células T-helper 1 (Th1) e T-helper 2 (Th2). A auto-imunidade mediada por células Th1 leva à apoptose das células da tiróide e ao hipotiroidismo no HT enquanto que uma resposta humoral hiper-reactiva de Th2 contra TSHR com anticorpos estimulantes resulta em tirotoxicose GD .
Embora a incidência exacta do HT na população pediátrica seja desconhecida, é muito mais frequente do que a do GD . Como a apresentação é geralmente assintomática, o diagnóstico é geralmente feito incidentalmente através de testes bioquímicos de rotina. Clinicamente, o TC pode se apresentar com um bócio firme e não sensível e, ocasionalmente, com evidências clínicas de hipotireoidismo. Raramente a HT pode apresentar Hashitoxicose, que é uma forma transitória de tireotoxicose que resulta da liberação de hormônio pré-formado da tireóide devido à destruição inflamatória das células da tireóide . Como a inflamação se resolve e como a liberação do hormônio tireoidiano não é devida à estimulação contínua da TSHR, a resolução normalmente ocorre dentro de alguns meses. Geralmente é assintomática, com sintomas clínicos tipicamente leves de tireotoxicose se presente .
Embora o GD seja muito menos frequente que o HT, com uma incidência de cerca de 1 : 10.000, é a causa mais comum de tireotoxicose na população pediátrica . Clinicamente, o GD pode apresentar um bócio firme e não sensível, oftalmopatia, tremor periférico, fasciculações da língua, taquicardia e/ou hipertensão arterial .
O diagnóstico de HT é confirmado pela presença de anticorpos anti-tiróide peroxidase (anti-TPO Ab) e anticorpos anti-tiroglobulina (anti-TG Ab) . O teste diagnóstico de GD baseia-se na identificação de autoanticorpos TSHR que são medidos por 2 ensaios diferentes. O primeiro é um ensaio de radiorreceptor que mede a capacidade dos auto-anticorpos TSHR de competir com a hormona estimuladora da tiróide (TSH) radiolabelada para se ligar ao TSHR. Estes são comumente chamados de inibidores de ligação TSH imunoglobulinas (TBII). O segundo teste diagnóstico é um bioensaio que mede a capacidade dos auto-anticorpos TSHR de estimular a actividade TSHR através da produção cíclica de adenosina monofosfato (cAMP) . Esses anticorpos, que são conhecidos como imunoglobulinas estimulantes da tireóide (TSIG), são a causa direta da tireotoxicose em GD.
Interessantemente, o anti-TPO Ab e o anti-TG Ab podem ser detectados em até 70% dos pacientes com GD, além dos anticorpos TBII e TSIG no momento do diagnóstico . No entanto, o inverso não é verdadeiro no HT, onde apenas os anticorpos TPO e/ou TG são tipicamente elevados .
Nós relatamos 3 pacientes que apresentaram tireotoxicose bioquímica e clínica devido a GD e, após presumida resolução espontânea da tireotoxicose inicial, experimentaram recorrência da tireotoxicose bioquímica devido a Hashitoxicoses, seguida de um terceiro período de tireotoxicose bioquímica e clínica devido a GD.
2. Apresentação do Caso
Caso 1. Uma mulher de 15 anos de idade foi diagnosticada com tireotoxicose baseada em T4 (FT4) elevado livre de 2,4 ng/dL (0,9-1,4) e TSH suprimido de 0,02 mIU/L (0,5-4,3) identificada no work-up para menstruação irregular. Testes adicionais demonstraram elevação do anti-TPO Ab em 180 IU/mL (0-35) e anti-TG Ab em 136 IU/mL (0-20); o TBII foi elevado em 22% (≤16), com TSIG dentro da faixa de normalidade em 119% (≤125). O exame físico revelou apenas um bócio firme, não candidato. I123 A captação e varredura da tireóide revelou aumento de 4 horas de captação a 34% (5-15%) e de 24 horas a 62% (15-35%).
Tirotoxicose devido à GD foi diagnosticada mas não tratada devido à ausência de sintomas significativos. Após 6 meses, desenvolveu-se um agravamento da tireotoxicose bioquímica associada a palpitações, insônia, perda de peso, fasciculações da língua, tremor periférico, taquicardia e hipertensão arterial. Os testes mostraram pico de FT4 de 10,4 ng/dL e TSH suprimido de 0,01 mIU/L. Os anticorpos TBII tinham aumentado para 49% com TSIG positivo em 158%. A terapia com metimazol (MMI) foi iniciada, com resolução bioquímica e clínica da tireotoxicose no prazo de 2 meses. Após 18 meses de terapia, com anticorpos GD negativos, o MMI foi descontinuado para avaliar a resolução espontânea. Ela permaneceu bioquímica e clinicamente eutróide por 4 meses fora do IMC. Tirotoxicose bioquímica sem sintomas clínicos desenvolveu-se após 4 meses (pico de FT4 de 2,4 ng/dL e TSH de 0,01 mIU/mL) com níveis repetidos de anticorpos anti-TPO e TG a >1000 IU/mL e 147 IU/mL, respectivamente, e TBII e TSIG permanecendo negativos. A repetição da captação e varredura da tireóide revelou uma captação baixa de 2,5% em 4 horas e uma captação baixa de 2,3% em 24 horas. Esta apresentação foi consistente com a Hashitoxicose, e devido à natureza leve e antecipação de sua evolução transitória, a terapia antitiróide não foi iniciada.
Após 6 semanas, o hipotireoidismo primário realmente se desenvolveu (FT4 de 0,6 ng/dL e TSH de 25,66 mIU/mL) para o qual a terapia de reposição de tiroxina foi iniciada. Entretanto, em 3 meses, foi diagnosticada tirotoxicose clínica e bioquímica que, apesar da interrupção da terapia, se deteriorou (pico de FT4 de 3,9 ng/dL e TSH de 0,01 mIU/mL). A ablação da radioiodina (IRA) foi realizada com sucesso com desenvolvimento de hipotireoidismo primário dentro de 2 meses quando a terapia de reposição de tiroxina foi reiniciada.
Case 2. Um homem de 14 anos apresentou uma história de palpitações, nervosismo, insônia, intolerância ao calor e perda de peso de 10 libras. O exame inicial revelou nontender, bócio firme, fasciculações da língua, tremor periférico, aumento do reflexo tendinoso profundo, taquicardia e hipertensão arterial. Ele foi diagnosticado com tireotoxicose devido a GD baseada em wFT4 de 5,6 ng/dL e TSH de <0,01 mIU/mL e TBII positivo em 34% (≤16) e TSIG em 130% (≤125); anti-TPO Ab e anti-TG Ab foram positivos em 107 IU/mL (<35) e 90 IU/mL (<20), respectivamente. Ele foi tratado com terapia de MMI, que foi interrompida após 24 meses, após os quais permaneceu clínica e bioquimicamente eutróide por um período de 12 meses.
Embora assintomático, os testes de acompanhamento revelaram tireotoxicose bioquímica (pico FT4 de 3,9 ng/dL e TSH de 0,01 mIU/mL), com níveis de anti-TPO e anti-TG Ab de 308 IU/mL e 147 IU/mL, respectivamente, e níveis negativos de anticorpos TBII e TSIG. I123 de absorção e varredura da tireóide demonstraram uma absorção baixa de 3% em 4 horas e de 5% em 24 horas. A Hashitoxicose foi então diagnosticada, mas não necessitou de tratamento. No entanto, a monitorização clínica e bioquímica subsequente revelou níveis crescentes de FT4 com desenvolvimento associado de tireotoxicose clínica. A retomada da tireoide e o exame de varredura demonstraram um aumento de 4 horas e de 24 horas em 70% e 82%, respectivamente. Foi submetido a IRA com desenvolvimento de hipotiroidismo no prazo de 1 mês, para o qual tem feito terapia de reposição de tiroxina.
Caso 3. A irmã gêmea fraternal de Case apresentou-se aos 17 anos de idade em nosso pronto-socorro com tremor, ansiedade, fascínio da língua, tremor periférico, hipertensão e taquicardia. Os testes mostraram FT4 extremamente elevada a >7,77 ng/dL (0,9-1,8) com TSH suprimido a 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); TSIG foi positivo a 432% (<140) e TBII a 83,2% (≤16), com anti-TPO Ab positivo a 606 IU/mL (<35); anti-TG Ab negativo. Ela foi diagnosticada com tireotoxicose devido a GD para a qual foi iniciada a terapia de MMI. Após 18 meses de terapia e com anticorpos TSIG e TBII negativos, foi iniciado um ensaio fora do IMC. Ela permaneceu clinica e bioquimicamente eutróide fora do MMI por um período de 12 meses, período no qual se desenvolveu a tirotoxicose bioquímica. A FT4 atingiu um pico de 3,0 ng/dL com TSH suprimido a 0,002 mIU/mL. Anti-TPO Ab permaneceu positivo a 612 IU/mL com os níveis TSIG e TBII ainda negativos. Ela permaneceu assintomática. A captação e varredura da tireóide I123 revelou uma captação baixa de 2,9% (5-15) em 4 horas e uma captação baixa de 4,7% (10-35) em 24 horas, sugerindo Hashitoxicose. Posteriormente, desenvolveu sinais clínicos de tireotoxicose com pico de FT4 de 7,4 ng/dL e TSH suprimido a 0,001 mIU/mL. TSIG e TBII foram agora positivos a 506% e 78,3%, respectivamente, com anti-TPO Ab positivo a >900 UI/mL. O MMI foi reiniciado para recorrência de tireotoxicose devido a GD seguido de RAI após sua repetição I123 de captação e varredura da tireóide revelou elevações de 4 horas e de 24 horas de 66 e 68%, respectivamente. Após a IRA, ela desenvolveu hipotiroidismo primário que foi tratado com terapia de reposição de tiroxina.
3. Discussão
Estes são três pacientes muito interessantes que apresentaram 3 fases de tireotoxicose, inicialmente com tireotoxicose bioquímica e clínica devido a GD, seguida de terapia fora de MMI por recorrência de tireotoxicose bioquímica apenas devido a Hashitoxicosis, e depois novamente com tireotoxicose bioquímica e clínica devido a GD.
A relação exata entre HT e GD continua a ser debatida. Tem sido sugerido que sejam 2 processos de doença separados, parcialmente baseados em estudos de varredura de genoma inteiro em humanos que revelaram diferenças únicas entre os loci associados ao TC e ao GD . Alternativamente, eles têm sido considerados como 2 extremos do mesmo espectro. Isto é baseado em relatos que descrevem a ocorrência de HT em um e GD no segundo de gêmeos monozigóticos , a ocorrência de HT e GD na mesma família , e HT após GD no mesmo paciente .
Não se pode argumentar que Hashitoxicosis e não GD foi a causa da tireotoxicose inicial em todos os 3 pacientes. Com base na gravidade da tireotoxicose, presença de sintomas e sinais clínicos, necessidade de terapia farmacológica, duração da tireotoxicose e presença de anticorpos TSIG e TBII positivos, é razoável concluir que a etiologia da tireotoxicose inicial foi GD.
A recorrência da tireotoxicose, associada à presença de anticorpos HT quando os anticorpos GD permaneceram negativos, e o curso leve associado à ausência de sintomas e sinais clínicos foram todos sugestivos de Hashitoxicose e não de GD. Além disso, a repetição da captação de I123 e os exames revelaram captação indicativa de uma tireoidite inflamatória associada ao HT e não um diagnóstico de aumento da captação de GD.
Outra explicação possível mas improvável, pelo menos para a transição da tireotoxicose para um eventual hipotiroidismo nos doentes, poderia ter sido a ocorrência de auto-anticorpos TSHR em GD que inibem a ligação TSH à TSHR (anticorpos de bloqueio TSHR ou estimulação TSH que bloqueiam imunoglobulinas) com hipotiroidismo subsequente. No entanto, não só a presença destes anticorpos é um fenômeno bioquímico extremamente raro, mas também testes negativos de TBII naquela época sugeriram a ausência destes e de outros autoanticorpos TSHR.
Consideramos que este relato é importante, pois não só é o primeiro a relatar tireotoxicose devido a GD, depois devido a Hashitoxicose, e depois devido a GD nos mesmos indivíduos, mas também a coexistência destes 2 processos auto-imunes destaca o conceito de que estes não são processos separados, mas partes do mesmo espectro auto-imune.
Interesses Concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.