Abstract
Este artigo revê a literatura relativa ao impacto da pré-eclâmpsia não só na mãe, mas particularmente nas crianças. A revisão aponta para a maior pressão arterial em crianças nascidas de mães pré-eclâmpticas em comparação aos controles, sua maior tendência a sofrer acidentes vasculares cerebrais, a redução de sua capacidade cognitiva e sua vulnerabilidade à depressão. Os mecanismos que podem induzir estas alterações são enfatizados, particularmente a insuficiência vascular placentária e os ambientes hipóxicos e pró-inflamatórios resultantes nos quais o feto se desenvolve. A hipótese proposta é que essas mudanças no ambiente fetal-placentário resultam em uma programação epigenética da criança em direção a uma maior propensão à doença vascular. A principal recomendação da revisão é que, dentro dos limites éticos, os registros médicos dos indivíduos nascidos de mães pré-eclâmpticas devem indicar claramente este evento e devem ser disponibilizados aos indivíduos afetados para que medidas preventivas contra complicações vasculares e mudanças no estilo de vida que possam mitigar estas últimas possam ser instituídas.
1. Introdução
A gravidez é uma condição transitória, mas quando é complicada pela pré-eclâmpsia tem efeitos duradouros tanto para a mãe como para a criança. Este artigo descreve as consequências a curto e longo prazo da pré-eclâmpsia tanto para a mãe como para a criança, com ênfase na vulnerabilidade das crianças a doenças vasculares e ao comprometimento cognitivo, e resume os potenciais mecanismos fisiopatológicos em jogo. Também visa expor a necessidade de identificar mais facilmente os indivíduos cujas mães foram pré-eclâmpticas para que medidas de prevenção possam ser instituídas para evitar as complicações da doença vascular.
O trabalho é o resultado de múltiplas pesquisas bibliográficas através do PubMed e outros motores de busca, abrangendo o período de 2000 a 2012. Foi dada preferência a meta-análises e grandes pesquisas de saúde. Os artigos referidos neste artigo foram selecionados porque contribuíram para compreender o quadro mais amplo que emerge sobre a importância da pré-eclâmpsia como uma ameaça a longo prazo para a saúde da mãe e da criança.
2. Definição e Prevalência de Pré-eclâmpsia
O American College of Obstetricians and Gynecologists define pré-eclâmpsia como hipertensão arterial com pressão arterial sistólica de 140 mm/Hg ou superior ou pressão arterial diastólica de 90 mm/Hg ou superior que ocorre após 20 semanas de gestação em uma mulher com pressão arterial previamente normal. A hipertensão arterial deve ser combinada com proteinúria, definida como excreção urinária de 0,3 g de proteína ou superior numa colheita de urina de 24 h. No entanto, cada vez mais se aprecia que a pré-eclâmpsia é uma doença sistémica que tem consequências a curto e longo prazo tanto para a mãe como para a descendência. Além disso, existe a preocupação de que a incidência e prevalência da pré-eclâmpsia esteja aumentando na sociedade com o aumento de alguns dos fatores de risco conhecidos para esta condição.
A nível mundial, a prevalência de pré-eclâmpsia varia de 3 a 8% de todas as gravidezes. A prevalência, no entanto, parece variar de acordo com o local e a origem étnica. Num grande estudo com quase um milhão de mulheres de Nova Iorque, a prevalência de pré-eclâmpsia foi de 3,2%. A associação deste evento à etnia mostrou que as mulheres da Índia Oriental apresentavam o menor risco de pré-eclâmpsia (1,4%) e as mexicanas o maior risco (5,0%). O estudo ECLAXIR na França mostrou que a origem africana era um fator de risco para pré-eclâmpsia .
3. Fatores de risco e predisposição para pré-eclâmpsia
As mulheres de idade materna avançada exibem mais pré-eclâmpsia do que as mais jovens. Um estudo baseado em registos da Finlândia mostrou que com menos de 35 anos a taxa de pré-eclâmpsia era de 6,4%, mas nas mulheres com mais de 35 anos a taxa subiu para 9,4% . Este estudo identificou ainda outras associações com pré-eclâmpsia, tais como um índice de massa corporal (IMC) superior a 25 e uma maior incidência de diabetes materno e hipertensão arterial crónica. Isto foi confirmado por dois estudos recentes, um que incluiu 220 pacientes da Arábia Saudita e mostrou que pacientes com diabetes mellitus gestacional tiveram uma incidência significativamente maior de pré-eclâmpsia e parto prematuro e um estudo de 2.056 gestações do Qatar que revelou que a incidência de pré-eclâmpsia foi de 7,3% em mulheres com, e 3,8% em mulheres sem, diabetes gestacional. Em contraste, um grande estudo norueguês que incluiu mais de 200 mulheres que deram à luz entre 1967 e 2008 mostrou que as taxas de pré-eclâmpsia aumentaram mais ao longo do tempo entre as mulheres mais jovens do que entre as mais velhas. Outro estudo dos EUA mostrou que a hipertensão gestacional, a pré-eclâmpsia numa gravidez anterior, um IMC superior a 30 e a raça afro-americana foram todos preditivos da pré-eclâmpsia pós-parto tardia, e um estudo de Taiwan confirmou que o IMC elevado aumentou os riscos de diabetes mellitus gestacional, pré-eclâmpsia e trabalho de parto pré-termo. Em partos adolescentes, definidos como mães ≤18 anos de idade, 8,9% desenvolveram pré-eclâmpsia, e as associações mais fortes foram com IMC de mais de 40 e aumento de peso gestacional elevado . Assim, o IMC elevado e a diabetes gestacional aparecem consistentemente como factores de risco de pré-eclâmpsia na mãe.
4. Consequências da pré-eclâmpsia para a mãe
Embora a pré-eclâmpsia seja um fenómeno transitório, existem consequências agudas e significativas a longo prazo para a mãe afectada por esta condição. A condição está associada a mortalidade significativa, e as mulheres negras tinham 3,1 vezes mais probabilidade de morrer com esta condição do que as mulheres brancas . Nas mães que sobrevivem, há uma série de consequências a curto e longo prazo para a pré-eclâmpsia.
4,1. Consequências Maternais a Curto Prazo da Pré-eclâmpsia
4.1.1. Vasculares
As mulheres que tiveram uma gravidez complicada pela pré-eclâmpsia têm um risco aumentado de acidente vascular cerebral pré-natal. Esta grave complicação da gravidez foi associada a uma história prévia de enxaqueca e diabetes gestacional . Algumas informações sobre a fisiopatologia para o aumento do risco de AVC derivaram de um estudo com 40 mulheres com pré-eclâmpsia não tratada que foram comparadas com 40 mulheres grávidas saudáveis. Aquelas com pré-eclâmpsia não tratada demonstraram aumento do débito cardíaco e do volume de AVC cardíaco, bem como aumento da resistência vascular sistêmica, o que levou os autores a concluir que a hipertensão associada à pré-eclâmpsia não tratada é devida ao aumento do débito cardíaco e vasoconstrição leve com redução da função diastólica. Isto foi confirmado por um estudo ecocardiográfico recente. Khalil e colegas, em um estudo de triagem, mostraram que as mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia apresentavam pressão arterial sistólica aórtica e rigidez arterial mais elevadas, que são aparentes desde o primeiro trimestre da gravidez. Além disso, o risco de AVC é maior quando a gravidez está associada a microalbuminúria aguda na ausência de doença renal preexistente, e a associação persiste mesmo após ajuste para fatores de risco cardiovascular estabelecidos .
4.1.2. Nãovascular
Um número adicional de consequências nãovasculares clinicamente relevantes para a mãe pode ser notado durante a fase de pré-eclâmpsia, confirmando que a pré-eclâmpsia é uma síndrome com impacto multiorgânico. Há uma deterioração da função renal materna com possibilidade de aumento da creatinina sérica para mais de 0,9 g/L, envolvimento hepático com enzimas hepáticas elevadas, edema pulmonar (particularmente em casos de pré-eclâmpsia grave), distúrbios hematológicos incluindo trombocitopenia, hemólise e coagulação intravascular disseminada, envolvimento neurológico com distúrbios visuais, dores de cabeça graves e hiperreflexia, e restrição do crescimento intra-uterino. Também as mulheres com pré-eclâmpsia no 3º trimestre mostraram níveis significativamente mais elevados de procalcitonina sérica, proteína C reativa (PCR) e níveis de D-dímeros plasmáticos, e estes índices hematológicos foram significativamente mais elevados em pacientes com pré-eclâmpsia grave em comparação com a pré-eclâmpsia leve. A taxa de parto pré-termo muito precoce (menos de 32 semanas de gravidez) foi de 21,2% na pré-eclâmpsia não complicada em comparação com 37,2% na pré-eclâmpsia complicada por hipertensão crônica prévia .
4,2. Consequências a longo prazo da pré-eclâmpsia para a mãe
As consequências a mais longo prazo da pré-eclâmpsia na mãe são vasculares. Um artigo recente de Smith e colegas estimou o risco de 10 anos, 30 anos e de doença cardiovascular vitalícia (DCV) após uma gravidez complicada pela pré-eclâmpsia, comparando eventos DCV em 118 mulheres controle e 99 mulheres pré-eclâmpsia. Um total de 18,2% das mulheres pré-eclâmpticas e 1,7% das mulheres controle tiveram um alto risco de 10 anos (OR 13,08; 95% de intervalo de confiança (Cl) 3,38 a 85,5), 31,3% das mulheres pré-eclâmpticas e 5.1% das mulheres controle tiveram alto risco de 30 anos (OR 8,43; 95% Cl 3,48 a 23,23), e 41,4% das mulheres pré-eclâmpticas e 17,8% das mulheres controle tiveram alto risco de vida para DCV (OR 3,25; 95% Cl 1,76 a 6,11). Davis e colegas afirmam que as mulheres que tiveram uma gravidez complicada pela pré-eclâmpsia têm um risco 4 vezes maior de doença cardiovascular tardia .
Há também um risco cerebrovascular aumentado para mulheres pré-eclâmpticas mais tarde na vida. Quando 73 mulheres pré-eclâmpticas foram equiparadas para idade e tempo desde a gravidez com mulheres controle, as ressonâncias magnéticas nas mulheres pré-eclâmpticas mostraram lesões cerebrais significativamente mais frequentes e mais graves. Este risco cerebrovascular aumentado foi medido 18 anos após a gravidez em um estudo de coorte prospectivo com mais de 3.000 mulheres. Mostrou que o risco calculado de doença cerebrovascular de 10 anos na pré-eclâmpsia tinha uma odds ratio de 1,31 (IC 95%: 1,11, 1,53) em comparação com mulheres sem pré-eclâmpsia . Os autores sugerem que a pré-eclâmpsia pode ser um melhor preditor de doença cerebrovascular futura do que outras anormalidades associadas à gravidez. Isto é confirmado por um estudo nacional da Suécia, que analisou quase um milhão de mulheres. O estudo mostrou que o risco de doença cerebrovascular materna aumentou com a diminuição da idade gestacional. A taxa de risco de doença cerebrovascular variou de 1,39 (IC 95% 1,22-1,53) a 2,57 (IC 95% 1,97-3,34) para mães com nascimentos pequenos para a idade gestacional.
Cinco a oito anos pós-parto, Kvehaugen e colegas na Noruega compararam 26 pares de mães e crianças de gravidezes complicadas pela pré-eclâmpsia com pares de gravidezes não complicadas e mostraram que a função endotelial foi significativamente reduzida tanto nas mães como nas crianças após a pré-eclâmpsia, especialmente quando combinada com bebês em idade pré-gestacional pequena. Isto incluiu medidas de tirosina cinase tipo fMS e PCR que foram elevadas no grupo pré-eclâmpsia em comparação com os controles. Estas alterações também foram encontradas nos bebés. A PCR tem sido correlacionada com complicações vasculares e agora é aceita e usada como marcador de vulnerabilidade vascular . Outro estudo confirmou recentemente a relação entre as proteínas antiangiogênicas do 2º trimestre e a pré-eclâmpsia .
Estes estudos mostram conclusivamente que as mães que foram expostas a gestações pré-eclâmpticas têm uma maior incidência de doença cerebrovascular e cardiovascular. Embora não tenha havido estudos sobre possível comprometimento cognitivo em mulheres que deram à luz associadas à pré-eclâmpsia, o aumento do risco cerebrovascular e a presença de lesões de matéria branca nas ressonâncias magnéticas têm sido associados a este resultado em vários outros estudos .
5. Consequências a curto e longo prazo da pré-eclâmpsia para a descendência
Um número de complicações cardiovasculares e outras têm sido relatadas em crianças nascidas de mães pré-eclâmpticas.
5.1. Cardiovascular, Cerebrovascular, Cognitivo e Psiquiátrico
Uma revisão sistemática e meta-análise em estudos relatando fatores tradicionais de risco cardiovascular em crianças expostas à pré-eclâmpsia em comparação aos controles mostraram uma pressão arterial sistólica 2,39 mm/Hg (IC 95%: 1,74-3,05; ) mais alta e uma pressão arterial diastólica 1,35 mm/Hg mais alta (IC 95%: 0,90-1,80; ) durante a infância e juventude adulta. Também, o IMC dessas crianças foi significativamente maior, mas não houve evidências suficientes para identificar variação consistente no perfil lipídico ou no metabolismo da glicose. Um estudo australiano, por outro lado, mostrou que os descendentes de mulheres que experimentaram distúrbios hipertensos da gravidez tinham 3,46 mm/Hg maior pressão arterial sistólica e 3,02 mm/Hg maior pressão arterial diastólica aos 21 anos de idade . Em uma grande coorte do Reino Unido, avaliada aos 9-12 anos de idade após a gravidez, incluindo pares materno-infantis, Lawlor e colegas relataram que a descendência de mulheres com pré-eclâmpsia tinha pressão arterial sistólica mais alta em 2,04 mm/Hg, mesmo quando as análises foram ajustadas para IMC materno e descendentes, ingestão de sódio e outros potenciais confundidores . Embora estas elevações da pressão arterial pareçam modestas, é importante ter em mente que a hipertensão arterial em crianças, independentemente da etiologia, pode resultar em danos significativos aos órgãos finais .
Sabendo que a hipertensão aumenta o risco de AVC, talvez não seja surpreendente que Kajantie e colegas tenham relatado que a pré-eclâmpsia está associada ao aumento do risco de AVC na prole adulta . A razão de risco bruta para todas as formas de AVC entre indivíduos cujas mães tiveram pré-eclâmpsia foi 1,9 (1,2 a 3,0; ), e entre pessoas cujas mães tiveram hipertensão gestacional, foi 1,4 (1,0 a 1,8: ).
Fugelseth et al. relataram que 45 crianças nascidas de gravidezes complicadas pela pré-eclâmpsia tiveram corações significativamente menores, freqüência cardíaca aumentada e velocidade diastólica tardia (onda A, na fixação da válvula mitral), apoiando a conclusão de que o fenótipo cardiovascular da descendência das mães pré-eclâmpsia está alterado .
A alteração da capacidade cognitiva da descendência das mães que foram hipertensivas durante a gravidez foi estudada por um grupo na Finlândia. Eles mostraram que homens nascidos após gravidezes complicadas por transtorno hipertensivo marcaram 4,36 pontos a menos na capacidade cognitiva total aos 68,5 anos (IC 95%, 1,17-7,55). Eles também mostraram um declínio maior na capacidade cognitiva total. Como este foi um estudo das forças militares, as mulheres não foram incluídas. Recentemente, um estudo da Austrália confirmou esta associação. A capacidade verbal aos 10 anos de idade foi avaliada com o Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) e a capacidade não-verbal com as matrizes progressivas coloridas do Corvo (CPM). Os descendentes de gravidezes complicadas por hipertensão materna ou pré-eclâmpsia tinham uma pontuação média de PPVT-R que era 1.83 () apontam mais lentamente do que as crianças de gravidezes normotensas , e não houve associação significativa entre o sexo da descendência e os escores de PPVT-R ou CPM. Os autores concluem que as doenças hipertensivas maternas da gravidez são um fator de risco para uma pequena redução na capacidade verbal da prole.
As crianças de mães pré-eclâmpticas também sofrem de distúrbios psiquiátricos. Outro estudo realizado por Tuovinen e colegas na Finlândia mostrou que as crias nascidas de gravidezes complicadas pela hipertensão sem proteinúria tinham um risco 1,19 vezes maior de distúrbios mentais (IC: 1,01-1,41, ) e, de forma semelhante, mostraram aumentos significativos no risco de distúrbios de humor e ansiedade (IC: 1,11-1,88, ) . Em contraste, a pré-eclâmpsia foi associada a um menor risco de qualquer distúrbio mental na prole masculina. O mesmo grupo havia relatado anteriormente que gestações primíparas complicadas pela pré-eclâmpsia estavam associadas a sintomas depressivos posteriores na prole, independentemente do sexo da criança .
5,2. Outras Complicações da Pré-eclâmpsia na prole
Ozkan e colegas relataram que a incidência de displasia broncopulmonar em bebês prematuros nascidos de um grupo de mães pré-eclâmpticas foi de 38,5%, e foi significativamente maior do que naqueles nascidos de mães normotensas, relatada em 19,5% . Há também algumas evidências que sugerem que, se a gravidez estiver associada a hipertensão arterial crônica prévia na mãe, então pode ocorrer uma série de defeitos estruturais de nascença adicionais. Assim, a pré-eclâmpsia pode ter consequências significativamente maiores para as crianças nascidas de mães com doenças cardiovasculares prévias.
Interessantemente, Wikström e colegas revelaram que há uma recorrência intergeracional de distúrbios da disfunção placentária, de tal forma que as mães que nasceram em idade pequena para gestação (SGA) sofreram desproporcional e significativamente de pré-eclâmpsia, abrupção placentária, parto espontâneo pré-termo e ainda nascimento . Em comparação com os pais que não tinham nascido SGA, o risco de pré-eclâmpsia aumentou mais de 3 vezes se ambos os pais tivessem nascido SGA, enquanto que se apenas a mãe tivesse nascido SGA, o risco correspondente foi aumentado em 50%. A taxa de bebês pequenos para idade gestacional aumentou para 50,7% na pré-eclâmpsia contra 5% nos controles .
6. Mecanismos Suspeitos de Transmissão Materno-Criança
As principais vias pelas quais a pré-eclâmpsia serve para modificar o risco vascular pareceriam ser hipoxia, antiangiogênese, disfunção endotelial e modificações imunológicas. Estas vias individualmente, sinergicamente, ou cumulativamente parecem alterar o potencial epigenético dos descendentes expostos a um ambiente de pré-eclâmpsia no útero levando à alteração do fenótipo vascular após o nascimento.
6.1. Redução da Perfusão Uterina e Hipóxia
Uma característica chave do ambiente pré-eclâmpago in utero é a redução da perfusão uterina da unidade fetal-placentária levando à hipóxia e liberação placentária de espécies reativas de oxigênio (ROS) e citocinas . A progressão para um estado oxidativo e inflamatório sistêmico decorre de fatores antiangiogênicos superexpressores da placenta que inibem a angiogênese normal relacionada à gravidez e contribuem para a disfunção endotelial sistêmica. Assim, os descendentes de mães pré-eclâmpticas desenvolvem-se num ambiente de insuficiência placentária e hipoxia com exposição a factores inflamatórios e antiangiogénicos circulantes. Estes alteram o risco de doença vascular a longo prazo, provavelmente activando mecanismos que diminuem a actividade transcripcional no endotélio ou alteram a expressão do gene vascular. Assim, a placentação anormal no início da gravidez é considerada o principal insulto patológico que leva ao desenvolvimento subsequente da síndrome de pré-eclâmpsia.
Em estudos com animais, a redução mecânica da pressão de perfusão da artéria uterina (RUPP) e do fluxo sanguíneo em ratos entre 14 e 19 dias de gestação induz uma pré-eclâmpsia completa como o fenótipo, incluindo a elevação da pressão arterial, alterações no fluxo da artéria renal e disfunção do relaxamento dependente do endotélio . Além disso, há uma liberação subsequente de micropartículas endoteliais resultando na ligação dos fatores proangiogênicos, fator de crescimento placentário (PIGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) . Variações no tempo de gestação do RUPP (precoce versus tardio) mostraram que a exposição precoce a anormalidades de perfusão parece crítica para alterar a programação da pressão arterial na prole. Uma revisão das vantagens e desvantagens deste modelo foi publicada recentemente .
A insuficiência placentária precoce que persiste na pré-eclâmpsia leva a um ambiente de hipóxia significativa. Lai e colegas mostraram que ratos com placentação normal expostos a hipoxia significativa, juntamente com a deficiência da interleucina IL-10 desde o início da gravidez, desenvolverão pré-eclâmpsia como sintomas, incluindo hipertensão, proteinúria, patologia renal e restrição do crescimento intra-uterino. Como a descendência dessas gestações, complicadas por sintomas semelhantes aos da pré-eclâmpsia, não apresentou elevação da pressão arterial, pensa-se que a hipoxia por si só pode ser insuficiente para causar alterações na pressão arterial da descendência, mas pode agir como um gatilho para o que é agora referido como a “cascata da pré-eclâmpsia” .
6,2. Disfunção Endotelial e Angiogênese Reduzida
Por muito tempo com insuficiência placentária precoce e hipoxia, a disfunção endotelial é um mecanismo fisiopatológico significativo que leva ao desenvolvimento da síndrome de pré-eclâmpsia. Além disso, uma vez estabelecida, a função endotelial permanece comprometida em mulheres com pré-eclâmpsia prévia. O impacto da disfunção endotelial sistêmica no desenvolvimento in utero pode ser mostrado em modelos de camundongos manipulados geneticamente para desenvolver inibição sistêmica da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) . Quando estes ratos são criados com machos do tipo selvagem para produzir descendentes eNOS-heterozigotos, estes descendentes têm uma PA mais elevada durante a idade adulta do que descendentes geneticamente semelhantes de mães do tipo selvagem e de pais eNOS-knockout. Esta distinção serve para destacar o impacto da disfunção endotelial materna no desenvolvimento in utero das subsequentes irregularidades da pressão arterial na descendência .
Diretamente relacionados à redução da disponibilidade de óxido nítrico e sua subsequente disfunção endotelial são alterações em fatores angiogênicos. As elevações dos factores angiogénicos circulantes são vistas como um passo fundamental na progressão para a pré-eclâmpsia a partir do evento inicial da insuficiência placentária. Pensa-se que a persistência de anomalias angiogénicas na descendência também leva a disfunções endoteliais persistentes mais tarde na vida. Em modelos animais Maynard e colegas desenvolveram um modelo de pré-eclâmpsia Sprague-Dawley baseado na administração do adenovírus vectorial sFlt-1, um aglutinante competitivo do factor de crescimento da placenta, nos dias 8-9 da gravidez. Estes ratos transfectados desenvolveram hipertensão, proteinúria pesada e endotelisose glomerular. Lu e colegas também mostraram que descendentes masculinos de ratos transfectados com sFlt-1 apresentaram um aumento sustentado da pressão sanguínea a partir do primeiro dia de vida . Petrozella e colegas implicaram sFlt-1, bem como proteínas endoglínicas solúveis (sEng) na pré-eclâmpsia humana . Liberados da placenta em resposta à lesão endotelial difusa, estes factores têm efeitos significativos na vasculatura materna. Embora a placenta normalmente produza sFlt-1 e sEng, estes factores são produzidos em maiores quantidades pela placenta hipóxica em gravidezes afectadas pela pré-eclâmpsia e interagem com PIGF e VEGF em mulheres destinadas a desenvolver pré-eclâmpsia. Os autores sugerem que o ambiente antiangiogênico é melhor refletido pela razão sFlt1 : PIGF, que eles sentem fornecer um instantâneo do desequilíbrio antiangiogênico. LaMarca e colegas relataram recentemente que a RUPP é um estímulo para o receptor de angiotensina II tipo I durante a gravidez e enfatizaram o importante papel que o estímulo deste receptor desempenha na pré-eclâmpsia.
6.3. O Papel das Micropartículas
Para avaliar diretamente o nível de dano endotelial, a quantificação das micropartículas endoteliais (PEM) pode ser necessária. Estas são partículas submicroscópicas de membranas que são derramadas da parede celular endotelial após distúrbios que podem ser identificadas no plasma por meio de rotulagem de anticorpos fluorescentes e quantificadas com citometria de fluxo. Um número total maior de micropartículas foi observado em mulheres com pré-eclâmpsia grave em comparação com mulheres grávidas e não grávidas normotensas. As micropartículas endoteliais CD31+/42, CD105 e CD62E+ estão todas elevadas em mulheres com pré-eclâmpsia, e as duas primeiras estão associadas à apoptose celular. Elas também demonstraram ter uma correlação positiva com a relação sFlt1 : PIGF, sugerindo que a antiangiogênese está relacionada à apoptose das células endoteliais. Funcionalmente, González-Quintero e colegas mostraram em mulheres com pré-eclâmpsia que os níveis de CD31+/42 e CD62E+ EMP estavam significativamente correlacionados com a pressão arterial média e piora dos níveis de proteinúria. Outros relataram um atraso na eliminação destes PEM até 1 semana após o início do tratamento, apoiando a teoria de que os danos endoteliais persistem em mulheres com pré-eclâmpsia e podem estar relacionados com as suas sequelas a longo prazo.
6.4. O Papel da Inflamação
Embora sejam desconhecidos os componentes exatos que provocam a liberação de micropartículas em resposta à lesão endotelial em uma mulher pré-eclâmptica, alguns têm implicado citocinas pró-inflamatórias, já que estas são conhecidas como ativadoras endoteliais. As citocinas, como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e a IL-1, demonstraram estar elevadas na pré-eclâmpsia. O papel da TNF-α na mediação do aumento do SFlt-1 em resposta à isquemia placentária foi recentemente discutido. Freeman e colegas confirmaram recentemente essas observações e, além disso, relataram a elevação significativa da relação IL-6/IL-10 em mulheres que tinham tido pré-eclâmpsia vinte anos antes, mostrando a persistência das mudanças inflamatórias. Ao comparar a expressão gênica em tecido placentário de mulheres pré-eclâmpticas com tecido de mulheres com forte histórico familiar de doença cardíaca, os genes relevantes para a função imune e as respostas inflamatórias demonstraram ser expressos de forma semelhante nestas 2 condições . Devido a esses achados, a pré-eclâmpsia tem sido caracterizada como um intenso ambiente inflamatório sistêmico . Uma vez que se sabe que as mulheres que sofrem de condições auto-imunes têm um risco aumentado de desenvolver a síndrome, um dos factores que desencadeia a disfunção endotelial generalizada pode ser, de facto, as modulações imunitárias e inflamatórias que ocorrem na pré-eclâmpsia. Curiosamente, neonatos nascidos após gravidezes pré-eclâmpticas também apresentam níveis elevados de IL-8 e células naturais assassinas (NK) com função celular T reduzida .
6,5. Modulação Epigenética
Nossa compreensão de como a redução da perfusão uterina e hipoxia promovem a liberação de citocinas inflamatórias e fatores antiangiogênicos derâneos levando à disfunção endotelial e vascular sistêmica ainda é limitada. Uma hipótese proposta que suporta a hereditariedade dessas alterações vasculares envolve programação epigenética, onde os polimorfismos de certos genes, como os que codificam eNOS ou moduladores inflamatórios, são ativados por exposições adversas, incluindo insuficiência placentária precoce ou hipoxia. Esta ativação pode então levar a mudanças na função transcripcional das citocinas a jusante ou proteínas antiangiogênicas. O nível de dano endotelial pode agora ser quantificado através de PEM que pode servir como um biomarcador para riscos cardiovasculares presentes e futuros .
7. Mitigar o Ponto Cego no Sistema de Saúde
As consequências da pré-eclâmpsia para a saúde da mãe são tão claras que uma revisão recente sugeriu que esta condição pode ser um melhor preditor de risco vascular futuro na mãe do que a hipertensão associada à gravidez ou diabetes . Esta revisão também enfatiza que conseqüências significativas à saúde ocorrem naquelas nascidas de mães pré-eclâmpticas. Felizmente, existem agora medidas significativas que podem ser tomadas para reduzir o risco de eventos vasculares se um indivíduo de qualquer idade for conhecido por estar em risco aumentado de doença vascular em órgãos como o cérebro e o coração . Essas medidas podem incluir a observação proativa da pressão arterial e, se necessário, o tratamento da hipertensão, e mudanças no estilo de vida que podem mitigar essa e outras complicações. Por exemplo, a literatura recente mostra que um maior nível de atividade física diária total protege contra o declínio cognitivo e a atrofia cerebral. Não temos conhecimento, no entanto, de qualquer esforço sistemático que vise informar a prole de mães pré-eclâmpticas de que elas têm maior risco de complicações vasculares e oferecer-lhes, proativamente, um acompanhamento próximo. É nossa observação que os pacientes com doença vascular geralmente não estão conscientes do estado de saúde de suas mães durante a gravidez e no momento do parto. Esta informação deve ser-lhes disponibilizada, mas isto deve ser feito dentro de limites éticos aceites, incluindo o consentimento prévio da mãe para tornar esta informação disponível. Isto também pressupõe que o indivíduo cuja mãe foi pré-eclâmpsia deseja conhecer esta informação. Uma vez respeitados e verificados esses limites, o advento dos registros médicos eletrônicos pode facilitar essa tarefa, embora isso não esteja universalmente disponível. Entretanto, é nossa recomendação que os pediatras, médicos de família e outros profissionais de saúde sugiram aos seus cuidados que busquem essas informações e as façam parte do seu registro de saúde permanente. Uma vez conhecido como produto de uma gravidez pré-eclâmptica, o indivíduo deve ser aconselhado a monitorar os fatores de risco vascular e a permanecer em contato com os profissionais de saúde para se beneficiar de medidas preventivas. Como esta revisão ilustra, as consequências de não o fazer podem ser significativas.
Conflito de interesses
Nenhum dos autores tem qualquer conflito de interesses a declarar.