DISCUSSÃO
Nesta análise de pacientes adultos que receberam uma dose de fosfenitoína, resultados semelhantes foram observados entre pacientes obesos e não obesos. A incidência de EA foi semelhante nos dois grupos, com exceção do nistagmo, que ocorreu mais frequentemente no grupo não-obeso. Como o Vd aumenta nos pacientes obesos, a fosfenitoína é distribuída em maior volume nestes pacientes quando administrada em dosagem baseada em peso igual. A fosfenitoína é mais hidrofílica do que a fenitoína, o que a torna mais facilmente distribuída para o soro. Postulamos que estas diferenças levaram a mais nistagmo observado no grupo não obeso. A necessidade de doses adicionais de carga de DEA foi semelhante em ambos os grupos.
Bradicardia, ataxia e nistagmo são EAs que podem ser observadas após a administração de fosfenitoína.12,24 Hipotensão pode ocorrer após a administração de carga de DEA e pode afetar negativamente os pacientes. Em um estudo, as doses de carga de fosfenitoína foram associadas a uma diminuição significativa da pressão arterial sistólica (PA), da pressão arterial diastólica e da pressão arterial média em comparação com pacientes que receberam doses de carga de levitracetam intravenosa.25 A hipotensão foi a AE mais comumente encontrada em nosso estudo.
A taxa recomendada de administração de fosfenitoína pelo fabricante é de 150 mg de equivalentes de fenitoína por minuto.23,26 A taxa de administração pode influenciar a frequência das EAs, sendo as taxas de infusão mais rápidas associadas a EAs mais frequentes, especialmente em pacientes com doença hepática ou renal, e naqueles com hipoalbuminemia.23 A taxa de administração não pôde ser determinada na maioria dos pacientes do nosso estudo. A maioria dos pacientes recebeu doses de carga de fosfenitoína como uma infusão intravenosa lenta, em vez de um empurrão intravenoso. Parestesias e pruridos transitórios têm sido relatados mais comumente com carga de fosfenitoína do que com carga de fenitoína intravenosa, independentemente das taxas de administração.14,26,27 Não observamos parestesias ou casos de tromboflebite após a administração de drogas em nossa população de pacientes. Não houve relato de síndrome da luva roxa, que é uma reação adversa grave, porém rara, observada com a administração de fenitoína intravenosa.17 Em geral, as reações adversas relatadas em nosso estudo são semelhantes às relatadas em outros estudos.14,23,25,-29
Mais da metade dos nossos pacientes recebeu a dose de carga de fosfenitoína em uma unidade de terapia intensiva (UTI) ou no departamento de emergência. Os pacientes críticos podem ser mais propensos a EAs medicamentosos também devido a alterações físicas na função renal, estado de fluido, reservas de albumina e outros parâmetros hemodinâmicos. Os pacientes críticos são normalmente expostos a um maior número de medicamentos que, em si, têm efeitos sobre os parâmetros hemodinâmicos. Devido a esses efeitos fisiológicos e farmacêuticos, a monitorização de medicamentos terapêuticos é essencial para medicamentos com um índice terapêutico estreito, especialmente no paciente de UTI.30,31
O metabolismo e eliminação de medicamentos que sofrem extenso CYP1A2, 2C9, 2C19, e 2D6 metabolismo pode ver aumento da eliminação no paciente obeso. Em um estudo, a eliminação da fenitoína foi aumentada nos pacientes obesos quando comparada aos não obesos.19 A fosfenitoína demonstrou ter diferentes taxas de depuração entre obesos e não obesos, já que é amplamente metabolizada pelo CYP2C9 e 2C19.32,33
A depuração dos medicamentos é frequentemente determinada pela fisiologia humana e não pela obesidade. Como a obesidade está associada a múltiplas comorbidades médicas, incluindo hipertensão e diabetes mellitus tipo 2, que podem afetar negativamente a função renal, as alterações na depuração de medicamentos são imprevisíveis. O cálculo da função renal usando fórmulas padrão frequentemente superestima o CrCl na obesidade.
Existem evidências inconclusivas sobre os efeitos da obesidade na farmacocinética dos medicamentos. As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas individuais de cada medicamento precisam ser avaliadas quando da dosagem de medicamentos em pessoas com obesidade.20,34,-36 O Vd varia muito nos obesos e o efeito clínico desses medicamentos é difícil de avaliar.37 O Vd pode ser mais importante clinicamente para aqueles medicamentos que requerem um início rápido e para aqueles medicamentos que são mais lipofílicos. O volume de distribuição também é afetado pela ligação de tecidos e proteínas. Na população de pacientes críticos, estas são preocupações, uma vez que a fosfenitoína é solúvel em água e está 93%-98% ligada à albumina.11,19,35 A maioria dos pacientes em nosso estudo tinha um nível sérico de fosfenitoína terapêutica em 24 horas, independentemente do IMC.
Existem vários pontos fortes em nosso estudo. Existem poucos dados disponíveis sobre a segurança e eficácia da carga de fosfenitoína em pacientes obesos, que se limitam a alguns relatos de casos. Este estudo fornece informações adicionais à literatura sobre doses de carga de fosfenitoína em pacientes obesos. Este estudo é um dos poucos a avaliar os resultados de um grande grupo heterogêneo de pacientes adultos que recebem fosfenitoína que compara pessoas com IMCs diferentes. Um estudo semelhante foi realizado em uma coorte de pacientes pediátricos, de 2 a 19 anos de idade, que receberam doses de carga de fosfenitoína.38 Nesses achados, o hábito corporal não foi um fator importante na determinação da concentração sérica subsequente de fosfenitoína. A maioria dos pacientes em nosso estudo tinha um nível sérico terapêutico de fosfenitoína em 24 horas, independentemente do IMC. Os EAs observados foram semelhantes a outros estudos que avaliaram a segurança da fosfenitoína. A dose de carga recomendada de fosfenitoína para pacientes em SE é de 20 mg/kg.13,39 Os pacientes em nosso estudo receberam uma dose mediana de carga de 19 mg/kg.
Limitações a este estudo incluem seu desenho retrospectivo. Os resultados deste estudo refletem a prática clínica de uma instituição com administração de fosfenitoína. Outras instituições podem ter práticas diferentes. Alguns pacientes não tinham ficha médica completa (como altura ou peso), o que os excluiu do estudo. Outros pacientes não tinham avaliações laboratoriais completas (por exemplo, 251 pacientes não tinham valor sérico de albumina), o que pode ter influenciado a incidência de níveis supratológicos. Excluímos pacientes (n = 449) que não tinham um nível sérico de fenitoína nas 24 horas após a dose de carga. Embora a monitorização directa da actividade de convulsões em curso fosse o indicador mais preciso da eficácia, estes dados não estavam disponíveis devido à natureza retrospectiva do estudo; assim, foram utilizadas doses repetidas como marcador da eficácia e não do nível sérico do fármaco. A utilização de doses repetidas de DEA como marcador substituto de eficácia reflete diretamente os pacientes com SE e provavelmente reflete menos a eficácia em todo o grupo de estudo; no entanto, potencialmente excluímos pacientes que poderiam ter afetado o resultado do estudo. Também é possível que nistagmo e ataxia tenham sido negligenciados ou simplesmente não documentados, subestimando potencialmente a incidência desses efeitos adversos.
Como a taxa de obesidade continua a aumentar em todo o mundo, os clínicos têm a responsabilidade de conhecer e entender como o corpo metaboliza os medicamentos em todas as idades e tipos de corpo. Embora existam dados disponíveis para a dosagem de medicamentos na população obesa, descobrimos que a nossa actual gestão da administração de fosfenitoína utilizando uma dosagem padrão baseada no peso sem ajuste da dose empírica para contabilizar os efeitos da distribuição de medicamentos não afectou os EAs clinicamente relevantes ou os resultados.