Psiquiatria Biológica Comentada
Pesquisa examinando a relação entre o distúrbio depressivo maior (MDD) e o volume hipocampal tem lutado por muito tempo com a questão da galinha e do ovo. Desde a publicação do primeiro relatório encontrando volumes hipocampais menores em pacientes com MDD em comparação com controles saudáveis (1), houve centenas de estudos na literatura, com a maioria, mas não todos, encontrando volumes hipocampais menores em MDD (2). A direção de uma possível seta causal, entretanto, permanece não resolvida. Estudos apoiando um papel para episódios de MDD levando a volumes hipocampais menores descobriram que a maior duração cumulativa da depressão, o número total de episódios recorrentes e a idade precoce do início da depressão estão associados à perda de volume hipocampal (2,3). Por outro lado, as evidências também apóiam a seta de causalidade apontando para a direção oposta. Estudos que apoiam o papel do comprometimento estrutural hipocampal na etiologia da depressão têm encontrado que um hipocampo menor prediz pior resultado clínico e influências genéticas nas estruturas cerebrais, incluindo o hipocampo, têm sido identificadas em estudos com gêmeos (4).
Uma explicação para a relação entre MDD e volumes hipocampais menores é a hipótese de neurotoxicidade (5), que sugere que a exposição prolongada aos glicocorticoides aumenta a susceptibilidade neuronal a insultos, aumentando assim a taxa de dano por desafios tóxicos ou atrito comum. Segundo esta hipótese, a redução dos volumes hipocampais é um processo cumulativo de muitos anos de depressão, TEPT ou estresse crônico. Além das anormalidades no eixo HPA, outras anormalidades biológicas têm contribuído recentemente para a perda de volume hipocampal: redução induzida pelo estresse em fatores neurotróficos, em particular BDNF, e redução induzida pelo estresse na neurogênese. Em estudos pré-clínicos várias formas de estresse reduzem a sinalização mediada por BDNF no hipocampo, enquanto que o tratamento crônico com antidepressivos aumenta a sinalização de BDNF (6). Alterações similares são observadas em hipocampos pós-morte de humanos com depressão, bem como na concentração sérica de BDNF, embora isso permaneça controverso. Outra importante fonte de plasticidade é a indução ou down-regulation da neuerogênese hipocampal adulta, pela qual os progenitores neurais da zona subgranular hipocampal se dividem para formar novos neurônios que se diferenciam e se integram ao giro dentado (7). Esses mecanismos adicionais podem ser aditivos ou sinérgicos com neurotoxicidade glucocorticoide e parece haver importantes janelas de desenvolvimento nesses efeitos (8). Na época em que a hipótese de neurotoxicidade foi proposta, os efeitos do estresse sobre BDNF e neurogênese não haviam sido descritos e persiste alguma tendência na literatura de simplificar demais a conexão entre neurotoxicidade induzida pelo estresse e perda de volume hipocampal. Uma explicação alternativa para a relação é a hipótese de vulnerabilidade, que sugere, em contraste com a hipótese de neurotoxicidade, que a redução do volume hipocampal adulto não se deve à exposição cumulativa à MDD, TEPT ou estresse crônico, mas que a redução do volume hipocampal é um fator de risco pré-existente para distúrbios relacionados ao estresse induzidos pela genética e exposição precoce ao estresse (9).
O relatório de Gerritsen e colegas (10) nesta edição da Psiquiatria Biológica investigou o papel da função desregulada do eixo HPA na associação entre a depressão e volumes hipocampais menores. O relatório é notável por várias razões. Utilizou a maior amostra (n = 636) até o momento para estudar tanto o volume do córtex hipocampal quanto o do entorpocampal em depressão. A amostra consistiu de participantes bem caracterizados de depressão tardia (DLV), subcategorizados naqueles com início precoce (<50 anos) (EOD) vs depressão tardia (>50 anos) (LOD). A amostra também foi dividida naqueles com depressão atual (definida como tendo sido deprimida no ano passado), depressão de remissão e nunca deprimida. A extensão do exame das diferenças estruturais no hipocampo e no córtex entorhinal é nova, tendo sido raramente examinada em conjunto nas investigações da depressão. Mais importante ainda, dadas as suas descobertas na depressão tardia, o estudo revela que a relação entre a MDD e os volumes hipocampais é ainda mais complicada do que estudos anteriores indicaram. O estudo descobriu que um ou mais episódios de depressão estavam associados a volumes hipocampais menores, mas não a volumes do córtex entorhinal. A depressão inicial estava associada a menores volumes hipocampais, mas não a volumes do córtex entorhinal, enquanto a DBO estava associada a menores volumes do córtex entorhinal, mas não a menores volumes do hipocampo. O achado de que participantes com um ou mais episódios de depressão e aqueles com DBE tiveram volumes hipocampais menores é consistente com o grande número de estudos que identificaram anormalidades de volume hipocampais na MDD, particularmente em participantes com maior número de episódios depressivos, como seria esperado em pessoas mais velhas com DBE que teriam experimentado múltiplos episódios depressivos. A descoberta de que o grupo LOD teve menores volumes no córtex entorhinal é fascinante porque esta região está entre as primeiras a apresentar perda de volume com o mal de Alzheimer pré-clínico (11). A hipótese amilóide afirma que o acúmulo de amilóide cerebral inicia uma cascata de eventos a jusante, resultando finalmente em morte celular e atrofia cerebral. Indivíduos cognitivamente normais têm um aumento no risco de ligação amilóide anormal relacionado à idade com 19% dos indivíduos com amilóide anormal aos 60-69 anos, 25% aos 70-79 anos e 30% aos 80-89 anos (12). Dada a idade média da amostra (62 ± 9 anos), aproximadamente 20% poderiam ter elevação da ligação amilóide, provavelmente indicando doença de Alzheimer pré-clínica (12). Assim, em alguns participantes, os menores volumes do córtex entorhinal no estudo atual poderiam ser o resultado da neurotoxicidade induzida pela amilóide em adição ou ao invés da perda de volume associada ao MDD.
Outros, em pacientes mais velhos com depressão, alguns estudos encontraram um risco aumentado para DC e tem havido um debate substancial no campo sobre a possibilidade de que a depressão seja um fator de risco para DC. Quase todos estes estudos, no entanto, têm sido transversais. Recentemente, houve dois estudos prospectivos com amostras grandes que constataram que a DMD é um fator de risco significativo para a DC subsequente (13,14). Nesses estudos, os participantes foram acompanhados ao longo de uma década, sendo determinados tanto os episódios depressivos quanto a incidência de demência, permitindo a identificação de uma relação causal. O estudo de Gerritsen et al. provavelmente inclui alguma proporção de participantes que tiveram perda de volume do córtex entorhinal em virtude de terem DA pré-clínica, além de um histórico de depressão ou depressão atual. Sabe-se que a DA incipiente e leve eleva os níveis de cortisol, resultando do comprometimento do laço de feedback negativo hipocampal que normalmente é inibitório (5). Isso poderia ajudar a explicar os níveis anormalmente elevados de cortisol encontrados apenas no LOD, enquanto na amostra geral de pacientes deprimidos não houve diferença nos níveis de cortisol ou em relação aos volumes hipocampais. Deve-se notar que a maioria dos pacientes com DBO não tem patologia pré-clínica do AD nem volumes menores do córtex entorhinal. Muitas vezes esses pacientes podem ter fatores de risco vascular e/ou doença comorbitária e os achados frequentes incluem maior carga de patologia da matéria branca.
O achado geral de falta de relação entre a atividade do eixo HPA e os volumes hipocampais na DMD é, como os autores apontam, limitado pelo desenho transversal do estudo. Em geral, não se pensa que as anormalidades de HPA persistam entre episódios depressivos. Dado que muitos dos participantes “atualmente deprimidos” foram definidos apenas como tendo um episódio de depressão até 12 meses antes, e não estavam em um episódio depressivo agudo, não está claro que níveis elevados de cortisol ainda estariam presentes, nem seriam esperados no subgrupo de depressão remitente. Como os autores apontam, houve comprometimento no desenho do estudo para se obter uma amostra de grande tamanho. Assim, em um futuro estudo prospectivo, seria importante determinar as anormalidades do eixo HPA ocorrendo concomitantemente com os episódios depressivos, a fim de poder relacionar melhor a ocorrência cumulativa e a gravidade da anormalidade HPA com a perda de volume hipocampal. O estudo levanta a intrigante possibilidade de que em um futuro estudo examinando prospectivamente tanto os volumes do córtex hipocampal quanto do entorhamento, a direção da causalidade entre esses volumes, os episódios depressivos e a função do eixo HPA poderia ser determinada. Particularmente interessante seria um estudo prospectivo combinando imagens volumétricas e moleculares para a amilóide, com a promessa de separar ainda mais a complexa relação com o AD pré-clínico.