Um modelo computacional do sistema regulador de glucose-insulina humana | Presstorms

INTRODUÇÃO

Diabetes mellitus é uma desordem metabólica crônica caracterizada por níveis anormalmente altos de urina e glicose no sangue (ou seja, hiperglicemia) devido a níveis insuficientes de insulina. Com base nas estatísticas da American Diabetes Association (ADA), aproximadamente 23,6 milhões de pessoas, ou 7,8% da população, nos EUA, são afectadas por esta doença. Enquanto se estima que 17,9 milhões de pessoas foram diagnosticadas com diabetes, lamentavelmente, 5,7 milhões de pessoas (ou quase um quarto) não sabem que têm a doença. O custo econômico anual total do diabetes em 2007 foi estimado em US$174 bilhões. O diabetes pode causar sérias complicações de saúde, incluindo cegueira, doença cardíaca, insuficiência renal, acidente vascular cerebral, danos aos nervos e amputações das extremidades inferiores. De acordo com o relatório estatístico do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), o di-abetes é a sexta principal causa de morte nos EUA. Consequentemente, o diagnóstico, tratamento, controle e prevenção da diabetes são extremamente críticos na era médica atual.

Em um indivíduo normal, as células beta (β-células) no pâncreas liberam insulina em resposta ao aumento do nível de glicose no sangue, o que resulta no armazenamento dessa fonte de energia como glicogênio no fígado. A diabetes tipo I, também chamada diabetes mellitus juvenil ou insulino-dependente (IDDM), manifesta-se frequentemente na infância e pode resultar da destruição autoimune das células do pâncreas produtoras de insulina β. Assim, o hormônio insulínico não pode mais ser produzido. Este tipo de diabetes é fatal sem tratamento com insulina exógena para substituir o hormônio ausente ou fornecer aos pacientes um substituto funcional para as células destruídas do pâncreas β-beta, como o pâncreas ou o transplante de células de ilhotas. O diabetes tipo II (anteriormente chamado diabetes mellitus não dependente de insulina, NIDDM, ou diabetes do adulto), uma desordem metabólica mais disseminada, é caracterizado principalmente pela resistência à insulina, deficiência relativa de insulina e hiperglicemia. Alguns casos de diabetes tipo II também parecem ser uma doença auto-imune onde o sistema imunológico ataca as células β, diminuindo a função de produção de insulina, enquanto outros casos de diabetes tipo II podem simplesmente resultar do excesso de peso corporal que estica a capacidade das células β de produzir insulina suficiente. No entanto, tanto nos casos do tipo I como do tipo II, o corpo humano perde a sua capacidade de regular o açúcar no sangue, o que causa um efeito significativamente negativo na qualidade de vida dos pacientes ou mesmo é potencialmente fatal.

É do conhecimento geral que a concentração de glicose no sangue em humanos normais é mantida dentro de uma gama precisa e estável. Muitos fatores externos e internos afetam o nível de glicose no sangue, tais como ingestão de alimentos, taxa de digestão, excreção, exercício, sono e estado psicológico. Estas influências individuais ou combinadas alteram constantemente os processos fisiológicos que regulam o nível de glicose no plasma. Por exemplo, se a glicemia for elevada, após uma refeição regular (ou seja, pós-prandial), certas células das ilhotas pancreáticas de Langerhans chamadas β-células, liberarão o hormônio insulínico. A insulina segregada, então, leva à absorção de glicose do sangue para o fígado e outras células, tais como as células musculares. Assim, o nível de glicose no sangue irá eventualmente descer para a faixa normal. Por outro lado, o nível de glicose no sangue pode diminuir iminentemente devido à atividade muscular, especialmente quando a ingestão de alimentos é confinada. Esse nível reduzido de glicose no sangue é imediatamente reconhecido por outras células pancreáticas sensíveis, as células alfa (α-células). Estas células liberam então o glucagon que age sobre as células do fígado para iniciar a liberação da glicose. Isto resulta na elevação do nível de glicose no sangue de volta à faixa normal. Resumidamente, esses argumentos das células ilhotas estabelecem que a capacidade de baixar a glicemia depende da resposta das células beta pancreáticas à glicose e da sensibilidade da glicose utilizada pelos tecidos à insulina liberada. Assim, tanto a resposta das células pancreáticas β quanto a sensibilidade à insulina contribuem para a tolerância à glicose. A baixa tolerância à glicose em humanos magros poderia estar associada à diminuição da resposta das células β à glicose, enquanto a baixa tolerância à glicose em pessoas obesas poderia estar associada à diminuição da sensibilidade à insulina. Além disso, a escassez de insulina plasmática e a baixa tolerância à glicose, resultando em uma grave incapacidade de reduzir a glicose no sangue, causará resistência à insulina, que é o principal sintoma subjacente ao potencial desenvolvimento da diabetes. No entanto, para combater a doença e os problemas de obesidade, clínicos e pesquisadores estão agora se voltando para modelos matemáticos baseados em mecanismos para alcançar diagnósticos quantitativos de intolerância à glicose e resistência à insulina, e também para prever os resultados prováveis das intervenções terapêuticas. Seu objetivo final é desenvolver um modelo matemático que possa ser usado para prever com precisão os resultados e as opções de tratamento mais bem-sucedidas para pessoas com diabetes.

Dizer soluções teóricas para problemas diabéticos, devemos mencionar o termo “modelo matemático”, que é uma representação representativa de um sistema real através de ferramentas matemáticas nos anos dourados desses medicamentos. A natureza fundamental de um bom modelo matemático deve ser simples no desenho e exibir as propriedades básicas do sistema real que estamos tentando simular e entender. Todos os modelos bem desenvolvidos devem ser validados e testados contra dados empíricos. Em um sentido prático, as comparações quantitativas do modelo com o sistema real devem levar a um modelo matemático melhorado. O modelo bem sucedido pode ser aplicado para sugerir o experimento correspondente para destacar um aspecto particular da fraqueza ou problema, o que pode melhorar o método de coleta de dados ou o procedimento dos processos experimentais. Assim, a modelagem em si é um processo evolutivo, que é um procedimento evolutivo no qual algo muda para uma forma diferente, mas melhor. Da mesma forma, desenvolver e usar um modelo matemático de sucesso nos guiará a aprender mais sobre certos processos simulados ou existentes, ao invés de encontrar um estado totalmente real do sistema.

Durante as últimas décadas, uma enorme variedade de modelos matemáticos, algoritmos computacionais e métodos estatísticos foram propostos para entender diferentes aspectos da diabetes, tais como metabolismo da glicose, cinética da insulina, massa celular β, e o sistema regulador da glucose-insulina. Várias revisões têm sido dedicadas a modelos matemáticos e doenças diabéticas – e valem a pena ser referenciadas. Além dos artigos de revisão, um trabalho pioneiro na modelagem do sistema regulatório de glucose-insulina e suas oscilações ultradianas do segredo da insulina pode ser rastreado até Bolie. Neste estudo pioneiro, um sistema de regulação da glucose-insulina em termos de equações diferenciais acopladas de feedback foi analisado com os chamados critérios de amortecimento crítico de um sistema de feedback auto-regulador (ou seja, a teoria do servomecanismo). A secreção de insulina no sistema endócrino de glucose-insulina ocorre de forma oscilatória entre 50 e 150 min e é geralmente referida como oscilações ultradianas. Em 1965 e 1969, Ackerman et al. foram pioneiros no conceito de oferecer seu trabalho exploratório completo para a resposta regulatória da glicose no sangue ao teste de tolerância à glicose (GTT), que foi regido por duas equações diferenciais acopladas. Nas seções seguintes, apresentaremos seu modelo conceitualmente iluminador com mais detalhes, e também desenvolveremos nosso modelo computacional, que será validado usando suas equações modelo e outros dados e resultados experimentais publicados.

Para determinar se um paciente tem ou não pré-diabetes ou diabetes, os profissionais de saúde geralmente conduzem um teste de glicose plasmática em jejum (FPG) ou um GTT. A ADA recomenda o teste de FPG porque é mais fácil, mais rápido e menos caro. Portanto, a seguir, vários métodos de avaliação quantitativa são brevemente introduzidos. Inquestionavelmente, devido à vantagem de saltar os procedimentos de GTT, o nível de glicose plasmática em jejum é mais simples e rápido de medir, e sua medição é mais aceitável para os pacientes do que qualquer teste de tolerância à glicose.

A avaliação do modelo de homeostase (HOMA) é um índice de resistência à insulina (IR). Foi desenvolvido por Matthews et al., e derivado do produto de FPG e insulina plasmática de jejum (FPI) dividido por uma constante, 22.5.

(1.1)

onde a glicose é dada em mg/dL e a insulina é dada em µU/mL. Nesta equação, a constante 405 deve ser substituída por 22,5 se a glicose for relatada em mmol/L.

Desde que a produção de glicose hepática (HGP) é o principal determinante da concentração de FPG, e a concentração de FPI é o principal regulador de HGP, o índice HOMA-IR é praticamente uma medida de IR hepática. Para fácil interpretação, valores mais baixos de HOMA-IR indicam maior sensibilidade insulínica, enquanto valores mais altos de HOMA-IR indicam menor sensibilidade insulínica (i.e, IR).

Outra forma de ver esta função do índice HOMA, outro índice, sensibilidade insulínica (SI), é definido como

(1.2)

Aplicando os mesmos valores de jejum, a função pancreática β-cell (HOMA β-cell) pode ser estimada pelo formulário de avaliação:

(1.3)

Onde a unidade de FPI é µU/mL, e a unidade de FPG é mmol/L.

Mais ainda, um índice que vale a pena mencionar, Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), é derivado calculando o inverso da soma dos valores logaritmicamente expressos de glicose e insulina de jejum:

(1.4)

em que G0 é o nível de glicose de jejum e I0 é o valor de insulina de jejum. Muitos investigadores e pesquisadores acreditam que o QUICKI é superior ao HOMA na determinação da sensibilidade à insulina, embora esses dois valores se correlacionem bem.

Outros que os métodos de valor de jejum acima, o teste mais simples e amplamente utilizado para detecção de diabetes é o GTT. Para este teste, um indivíduo jejua durante 12 h, sendo-lhe então administrada uma grande quantidade de glicose. Durante as horas seguintes, são recolhidas amostras de sangue e os níveis de glicose são medidos e registados. Ao ajustar os dados do GTT a um modelo matemático proposto por Ackerman et al., as informações de diagnóstico do modelo podem ser aplicadas para indicar qual indivíduo tem diabetes. Esse modelo é descrito por um sistema de equação diferencial onde as variáveis são desvios dos níveis de glicose do valor basal do indivíduo no sangue (pela manhã após jejum da noite) e o desvio semelhante da concentração de insulina. O sistema de equações diferenciais que rege este modelo GTT é expresso da seguinte forma:

(1.5)

(1.6)

onde pi (i=1, 2, 3, 4), são constantes positivas, J é a taxa de infusão de glicose do intestino (ou intravenosa), g(t) é a diferença entre a concentração de glicose no sangue G(t) e seu valor basal G0, e i(t) é a diferença entre a concentração de insulina plasmática I(t) e seu valor basal I0, como mostrado nas equações seguintes.

(1.7)

(1.8)

A razão para esta transformação de variável é porque normalmente estamos mais interessados nos valores da diferença (i.e, flutuações ou excursões) de glicose e insulina (ou seja, os valores relativos, não os valores absolutos). O diagrama deste modelo de dois compartimentos é mostrado na Fig. 1.

Diagrama esquemático do modelo matemático do sistema regulador de glucose-insulina.

A construção das equações do modelo (1.5) e (1.6) é baseada nas seguintes hipóteses:

1) Cada variável, g e i, tem várias influências sobre a velocidade de mudança apropriada com um feedback negativo (ou seja utilização ou depuração), que é mostrado como os parâmetros -p1 e -p4 em ambas as equações.

2) Um aumento nos níveis de glúten no sangue provoca um aumento da secreção de insulina, que é expressa como o feedback positivo (ou seja estimulação) parâmetro +p3 na segunda equação.

3) Um aumento da secreção hormonal de insulina leva a uma redução dos níveis de glicose no sangue, que é formulado como o parâmetro-p2 de feedback negativo (ou seja, utilização) na primeira equação.

O termo diferencial dg/dt é definido como a variação da diferença de glicose no sangue em relação à variação no tempo. Da mesma forma, a expressão di/dt é definida como a variação da diferença de insulina plasmática em relação à variação do tempo. Para ilustrar esse método, simulamos o sistema de dinâmica glicose-insulina tanto para indivíduos normais quanto para diabéticos na seção Resultados. Para efeitos de integração de algoritmos, a secção “Métodos computacionais e teoria” irá descrever a formulação matemática com mais detalhe. Deve-se notar aqui que a demonstração analítica de um comportamento qualitativo e quantitativo apropriado para este modelo matemático é o grande ponto de partida para a posterior determinação experimentalmente clínica e teoricamente numérica de um parâmetro chave ótimo para o diagnóstico da doença.

Foi relatado que os escores de variabilidade glicêmica (ou fragilidade) podem ser avaliados pelos métodos do Índice de Capacidade (LI) e da Amplitude Média das Excursões Glicêmicas (MAGE).

Este escore LI fornece uma medida da variabilidade da glicemia no diabetes e é baseado no quadrado de variação dos níveis de glicemia de uma leitura para a próxima, dividido pelo intervalo de tempo e somado por uma semana. Um valor de LI para cada 4 w é derivado com base no cálculo da seguinte soma para cada semana do período:

(1.9)

onde glicose (mmol/L) é a i-ésima leitura da semana tirada no momento Houri. O limite superior, N, é o número total de leituras em 1 w. Os intervalos de tempo mínimo e máximo utilizados são de 1 h e 12 h, respectivamente. Consequentemente, a mediana do LI em indivíduos controle de diabetes tipo I (n = 100) foi de 223 m(mol/L)2/(h-semana) (25º a 75º intervalo interquartil: 130-329). Os pacientes que receberam transplante de ilhotas (n = 51) tinham um valor LI mediano de 497 m(mol/L)2/(h-semana) (25º a 75º intervalo interquartílico: 330-692) antes do transplante. Após o transplante, seus valores medianos de LI tornaram-se 40 m(mol/L)2h-semana (25º a 75º intervalo interquartil: 14-83). Vê-se claramente que há uma grande diminuição nos valores de LI após o transplante de ilhotas. Isso indica que o transplante de ilhotas é eficaz na cura do diabetes tipo I e também resulta em melhor controle da glicose (ou seja, menores oscilações da glicemia) para esses pacientes, pelo menos, durante os primeiros anos após seus transplantes. Também é mostrado que o sistema de pontuação LI fornece uma métrica para fazer uma comparação quantitativa entre grupos de pacientes e também complementa a avaliação clínica da variabilidade da glicose em pacientes diabéticos.

O MAGE é outra medida e um reflexo de quanto a glicose no sangue aumenta ou diminui ao longo de um dia. Ele mede a amplitude das “grandes” excursões diárias de glicose no sangue. A questão é “qual é o tamanho da amplitude”. A resposta é que as excursões glicêmicas intradiárias com suas amplitudes são maiores que um desvio padrão (SD). Teoricamente, o MAGE requer pelo menos 14 medições de glicemia durante 48 h consecutivas antes e 2 h após o pequeno-almoço, almoço e jantar, e à hora de dormir com uma medição opcional às 3 horas da manhã. Uma excursão glicêmica é então calculada como a diferença absoluta nos valores de pico e subsequente nadir (ou vice versa) de glicose, com a direção (diminuição – pico para nadir vs aumento – nadir para pico) determinada pela primeira excursão quantificável nas 48 h. Todas as excursões superiores a um SD das leituras de glicose 7+ para o dia foram somadas e divididas pelo número de excursões qualificadas para dar a pontuação MAGE em mg/dL (ou mmol/L) de glicose. Para enfatizar as grandes oscilações de glicose e eliminar as menores, no entanto, são ignoradas as excursões com menos de um SD. Reconhece-se que a pontuação MAGE é menor nos participantes saudáveis da pesquisa do que nos participantes diabéticos da pesquisa. Em outras palavras, quanto menor o escore MAGE, menos graves são as oscilações dos níveis de glicose no sangue. Grosso modo, a média do escore MAGE é aproximadamente < 90 mg/dL em indivíduos saudáveis e cerca de > 150 mg/dL em pacientes diabéticos ou indivíduos com controle glicêmico deficiente. Como demonstrado no estudo de Ryan et al., as excursões de glicemia expressas como escore MAGE foram significativamente menores após o transplante de ilhotas.

Um conhecido medidor de glicemia, sistema de monitorização contínua da glicemia (CGMS), é um dispositivo aprovado pela FDA que regista os níveis de glicemia dos indivíduos ao longo do dia e da noite. Em outras palavras, o CGMS é usado para fornecer leituras contínuas “em tempo real” sobre as tendências dos níveis de glicose no sangue. Isto pode permitir aos utilizadores saber os níveis da sua glicose e se estão a aumentar ou a diminuir e intervir comendo alimentos ou tomando insulina para evitar que estes subam demasiado ou baixem demasiado. Clinicamente, a regulação da glicemia pode ser avaliada com base no dispositivo CGMS. O grupo de estudo da DirecNet apontou que atualmente não existe um teste simples para avaliação da variabilidade glicêmica em pacientes com diabetes. Eles fizeram o primeiro relatório para comparar o teste de oito pontos com o CGMS como um meio para avaliar o controle glicêmico. Apesar do número muito maior de medições com o CGMS do que com o teste de oito pontos, os níveis médios globais de glicose foram quase idênticos. Entretanto, esses poucos pontos de amostra e o CGMS são as ferramentas essenciais na medição dos níveis de glicemia, e os dados registrados são usados para análise fisiológica para controlar a variação da glicose.

Recentemente, o Modelo Mínimo (MM), proposto pela equipe de Bergman e Cobelli-, é um dos métodos computacionais mais informativos para o estudo da glicose e da cinética da insulina no metabolismo. O MM para cinética da glicose é ilustrado na Fig. 2.

O fluxograma compartimental do modelo mínimo para cinética da glicose.

Nesta figura, I(t) é o nível de insulina plasmática, e Ib representa seu nível basal; G(t) é o nível de glicose plasmática, e seu nível basal é denotado como Gb. As equações diferenciais acopladas correspondentes ao modelo mínimo de glicose são expressas como

(1.10)

(1.11)

com G(0)=G0 e X(0)=0. Nestas equações, X(t) é a insulina intersticial no tempo t. Há um total de quatro parâmetros desconhecidos neste modelo: G0, p1, p2, e p3, que também são definidos com as unidades e as breves descrições são fornecidas abaixo:

O MM descreve o tempo de concentração plasmática de glicose, dependendo das concentrações de insulina e da nova variável intermediária X, representando a “atividade insulínica em um compartimento remoto”. Esta variável X, sintetizada e fisiologicamente inacessível, desempenha um papel transitório entre a glicose no sangue e a insulina plasmática. É claramente demonstrado que esta variável virtual na equação (1,11) substituiu a posição da variável insulina na equação (1,6).

É comumente reconhecido que MM é um modelo matemático bem conhecido e bem sucedido na simulação do metabolismo da glicose e da cinética da insulina. Esta é também a razão pela qual não podemos saltar a introdução do modelo. Em nosso estudo atual, entretanto, focamos principalmente na apresentação de uma nova abordagem de estimação de parâmetros no sistema regulatório da glicose e insulina. Como o MM tem sido amplamente estudado por muitos clínicos e pesquisadores, nós nos restringimos apenas às equações diferenciais ordinárias acopladas baseadas no modelo de Ackerman. Inquestionavelmente, a aplicação do MM usando nossa abordagem proposta será realizada em ensaios futuros.