G&H Os níveis de vitamina D afectam a progressão da fibrose ou o desenvolvimento de cirrose em doentes com doença hepática crónica?
IB Em um estudo recente, meus coautores e eu descobrimos que pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) tinham níveis séricos reduzidos de 25-hidroxivitamina D – a forma biologicamente ativa da vitamina D – comparada a indivíduos sem NAFLD (14,8±9,2 ng/mL vs 20,5±9,7 ng/mL, respectivamente; P<.001). Outras pesquisas mostraram que os níveis de vitamina D correlacionam-se com a gravidade da esteato-hepatite não-alcoólica (NASH) e NAFLD de forma dose-dependente.
Em geral, pacientes com deficiência de vitamina D têm um maior grau de inflamação hepática e fibrose, e provavelmente têm uma progressão mais rápida da fibrose. Em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C (HCV) com cirrose relacionada, a presença de deficiência de vitamina D aumenta à medida que a gravidade da disfunção hepática aumenta. Em contrapartida, níveis suficientes de vitamina D (>50 nmol/L) diminuem a ocorrência de uma rápida progressão da fibrose em doentes com hepatite C crónica (CHC).
G&H Como é que a vitamina D altera a progressão da doença em doentes com doença hepática crónica?
IB Existem vários mecanismos potenciais através dos quais a vitamina D pode influenciar o grau de inflamação hepática e/ou a progressão da fibrose em doentes com doença hepática. Primeiro, estudos têm demonstrado que a vitamina D atua como imunomodulador, afetando tanto a imunidade inata quanto a adaptativa. Dados experimentais demonstram que ratos com deficiência grave de vitamina D têm níveis mais altos de RNA hepático mensageiro para vários marcadores inflamatórios – como o receptor Toll-like Toll-like (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistência, interleucina (IL)-1β, IL-4, e IL-6 – e para o marcador de estresse oxidativo heme oxygenase-1, em comparação com os roedores com vitamina D-repleta. Além disso, a forma ativa di-hidroxilada de vitamina D-denominada 1a,25(OH)2D- tem um efeito antiproliferativo na imunidade adaptativa. Ela inibe a proliferação de linfócitos T helper tipo 1 (Th1), reduzindo assim a produção de interferon-g e IL-2, reduzindo a ativação de macrófagos e deslocando o equilíbrio para um fenótipo T helper tipo 2, que está associado ao aumento da produção de IL-4, IL-5 e IL-10. Além disso, 1a,25(OH)2D aumenta as células T reguladoras, aumenta a secreção de IL-10 e diminui a liberação de células dendríticas de IL-12 (uma citocina que é crítica no desenvolvimento de Th1).
Segundo, vários estudos mostraram que a vitamina D inibe a replicação do HCV de forma dose-dependente, o que pode explicar a melhora nas taxas de resposta virológica sustentada (SVR) que tem sido observada quando a vitamina D é adicionada à terapia antiviral.
Finalmente, baixos níveis séricos de vitamina D estão associados com maior expressão do gene de resistência hepática, upregulação dos genes de estresse inflamatório e oxidativo hepático, e resistência insulínica, sendo este último um componente chave na patogênese e progressão tanto da HAS quanto da NAFLD.
G&H Poderia comentar brevemente alguns dos principais estudos que têm mostrado uma associação entre os níveis de vitamina D e doenças hepáticas crónicas?
IB A literatura sobre vitamina D e doenças hepáticas crónicas é extensa. Os primeiros achados nesta área consideraram a alta prevalência de deficiência de vitamina D entre indivíduos com diferentes tipos de doenças auto-imunes do fígado, como a hepatite auto-imune. Subsequentemente, estudos demonstraram que a deficiência de vitamina D está presente em aproximadamente um terço dos indivíduos com doença hepática crónica. Além disso, verificou-se que o estado basal de vitamina D influenciou a incidência de rejeição após o transplante hepático.
Mais recentemente, foi observada uma associação entre os níveis de vitamina D e NASH tanto em adultos como em crianças. Finalmente, meus co-autores e eu recentemente demonstramos que a expressão do receptor de vitamina D (VDR) nas células hepáticas foi significativamente reduzida em pacientes com HAS ou CHC em comparação com indivíduos sem doença hepática. Também descobrimos que a expressão do VDR no fígado está inversamente correlacionada com a gravidade da inflamação e fibrose hepática.
G&H Como os polimorfismos no VDR impactam a eficácia da suplementação com vitamina D em pacientes com doença hepática crônica?
IB O genótipo AA do polimorfismo CYP27B1 está associado com maiores taxas de SVR e maiores níveis séricos de vitamina D em pacientes que estão infectados com o genótipo 1 do HCV. Como a CYP27B1 codifica 1α-hidroxilase, a enzima necessária para a bio-ativação de 25(OH)D3
a 1,25(OH)2D3 (calcitriol), este achado destaca como a forma ativa da vitamina D está diretamente envolvida em influenciar a resposta à terapia com interferon peguilado e ribavirina em pacientes com CHC. Em contraste, o VDR bAt haplótipo e o genótipo CC do alelo Apal estão associados à progressão rápida da fibrose e cirrose. Esses dados sugerem que a predisposição genética para pior progressão e prognóstico de doença hepática crônica pode ser mediada pela atividade da vitamina D, entre outras coisas, como expressa pela presença e/ou função de um VDR específico.
Apesar da falta de dados sobre o efeito da suplementação com vitamina D no prognóstico de doenças hepáticas, evidências mostram que diferentes polimorfismos de nucleotídeos únicos no gene que codifica o VDR podem influenciar respostas clínicas à suplementação com vitamina D em diferentes ambientes. Em particular, um estudo recente realizado por Jain e colegas demonstrou que a suplementação com vitamina D produziu uma maior melhora na sensibilidade insulínica entre as mulheres com o genótipo FokI Ff em comparação com aquelas com o genótipo FokI FF.
G&H Que dose de vitamina D é apropriada para pacientes com doença hepática crônica que estão tomando suplementos?
IB Ainda há uma falta de consenso em relação aos níveis ideais de vitamina D e estratégias de dosagem. Atualmente, estou realizando um estudo no qual os pacientes estão recebendo uma dose de 2.000 unidades de vitamina D por dia. Esta dose também foi utilizada em estudos mostrando uma melhora nas taxas de SVR quando a vitamina D foi adicionada à terapia com interferon em pacientes com infecção pelo HCV, bem como em estudos de pacientes com doença cardiovascular ou resistência à insulina.
Embora eu ache que 2.000 unidades por dia seja razoável, pacientes com doença hepática podem precisar de doses mais altas para alcançar níveis séricos de 25-hidroxivitamina D acima de 20 ng/mL. Alguns estudos na literatura sugerem que doses diárias razoáveis seriam 4.000 unidades de vitamina D por dia para pessoas da população em geral com deficiência grave de vitamina D (<10 ng/mL) e 2.000 unidades por dia para aqueles com insuficiência de vitamina D (10-20 ng/mL). A dose recomendada de vitamina D para adultos saudáveis é de 800-1.000 unidades por dia, mas a vitamina D pode proporcionar benefícios em doses mais elevadas do que as tradicionalmente recomendadas. Em um estudo de 2006, pesquisadores examinaram a associação entre os níveis de vitamina D 25-hidroxi e vários resultados de saúde, incluindo densidade mineral óssea, função das extremidades inferiores, saúde dental, risco de quedas, risco de fraturas e risco de câncer colorretal; esse estudo descobriu que concentrações séricas de vitamina D acima de 30 ng/mL eram mais benéficas. Para que pelo menos 50% da população atingisse esse nível, todos os adultos necessitariam de suplementação com pelo menos 1.000 unidades de vitamina D.
G&H Quais os possíveis efeitos adversos da suplementação com vitamina D?
IB A vitamina D é normalmente relativamente segura porque é armazenada no tecido adiposo e é liberada em equilíbrio com a concentração de vitamina D no soro. No entanto, eventos adversos podem ocorrer em casos raros. Especificamente, a toxicidade da vitamina D pode aumentar o nível de cálcio no soro e na urina, e a toxicidade leve da vitamina D pode estar associada ao excesso de sede, sabor metálico na boca, falta de apetite, perda de peso, comichão na pele, vômitos, diarréia e constipação. Para prevenir esses eventos adversos, suplementos dietéticos só devem ser tomados sob a supervisão de um profissional de saúde.
G&H Dado o potencial benefício da vitamina D, a suplementação é recomendada para pacientes com doença hepática crônica?
IB Embora vários estudos sugiram que a vitamina D e seus metabólitos podem sinergizar com o tratamento com interferon para inibir diretamente a replicação do HCV in vitro, a suplementação com vitamina D ainda não foi aprovada como terapia para doença hepática. Além disso, não foram publicados até à data ensaios controlados aleatórios de suplementação de vitamina D em pacientes com HAS ou NAFLD, pelo que o benefício da vitamina D nesta população permanece desconhecido.
G&H Acha que a suplementação de vitamina D será recomendada no futuro para pacientes com doença hepática crónica?
IB Sim, a suplementação de vitamina D será provavelmente recomendada no futuro, pelo menos para certos grupos de pacientes. Para pacientes infectados pelo HCV, a literatura sugere que a suplementação com vitamina D pode ajudar os pacientes a alcançar a RVS, e este benefício parece vir sem risco para o paciente. Além disso, os dados mostraram que os níveis de vitamina D podem prever rejeição após transplante hepático em pacientes infectados pelo HCV.
Por causa da falta de dados sobre a suplementação com vitamina D em pacientes com NAFLD ou NASH, não sabemos se a suplementação com vitamina D pode melhorar a esteatose em pacientes com doença metabólica ou se a suplementação com vitamina D pode interromper a progressão da NAFLD para a NASH. Testes avaliando a suplementação de vitamina D nessa população estão em andamento, mas os resultados desses estudos ainda não estão disponíveis.
G&H Além de seu papel no tratamento de doenças hepáticas crônicas, a suplementação de vitamina D pode ser benéfica para pacientes com outras condições?
IB Sim, a vitamina D tem um papel crucial na regulação do metabolismo do cálcio e dos ossos e é conhecida por prevenir osteoporose, raquitismo e osteomalacia. Estudos também estão explorando se a vitamina D pode ter um papel tanto na prevenção de doenças cardiovasculares quanto na redução da resistência à insulina; essa associação está sendo explorada em condições como síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e obesidade.
Suggested Reading
Barchetta I, Angelico F, Del Ben M, et al. Forte associação entre doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e níveis baixos de vitamina D 25(OH) em uma população adulta com enzimas hepáticas séricas normais. BMC Med. 2011;9:85.
Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Expressão do fígado VDR, CYP2R1 e CYP27A1: relação com histologia hepática e níveis de vitamina D3 em pacientes com hepatite NASH ou HCV. Hepatologia. 2012 Jun 30. Epub antes da impressão.
Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. A suplementação com vitamina D melhora a resposta virológica sustentada em pacientes com hepatite C crónica (genótipo 1)-naïve. Mundo J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.
Baur K, Mertens JC, Schmitt J, et al. Efeito combinado dos níveis plasmáticos de vitamina D 25-OH e variantes genéticas do Receptor de Vitamina D (NR 1|1) na taxa de progressão da fibrose em pacientes com VHC. Liver Int. 2012;32:635-643.
Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimativa de concentrações séricas óptimas de 25-hidroxivitamina D para múltiplos resultados de saúde. Am J Clin Nutr. 2006;84:18-28.
Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, et al. A suplementação de vitamina D melhora a resposta ao tratamento antiviral para hepatite recorrente C. Transpl Int. 2011;24:43-50.
Cantorna MT, Zhu Y, Froicu M, Wittke A. Status de vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D3, e o sistema imunológico. Am J Clin Nutr. 2004;80:1717S-1720S.
Holick MF. Deficiência de vitamina D. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
Lange CM, Bojunga J, Ramos-Lopez E, et al. Deficiência de vitamina D e um polimorfismo promotor CYP27B1-1260 estão associados à hepatite crónica C e à má resposta à terapia baseada no interferão-alfa. J Hepatol. 2011;54:887-893.
Matsumura T, Kato T, Tasaka-Fujita M, et al. 25-hidroxivitamina D inibe a replicação do vírus da hepatite C e a produção dos vírus infecciosos. Hepatologia. 2011;54:S547A.
Nimer A, Mouch A. A vitamina D melhora a resposta viral em pacientes com hepatite C genótipo 2-3 naïve. Mundo J Gastroenterol. 2012;18:800-805.
Petta S, Cammà C, Scazzone C, et al. O baixo nível sérico de vitamina D está relacionado com fibrose grave e baixa resposta à terapia baseada em interferão no genótipo 1 da hepatite crónica C. Hepatologia. 2010;51:1158-1167.
Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associações entre concentrações séricas de 25-hidroxivitamina D3 e histologia hepática em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17:517-524.
Jain R, von Hurst PR, Stonehouse W, Love DR, Higgins CM, Coad J. Associação de polimorfismos do gene receptor de vitamina D com resistência à insulina e resposta à vitamina D. Metabolismo. 2012;61:293-301.