Abstract
For over 50 years Mendelian Inheritance in Man has chronicled the collective knowledge of the field of medical genetictics. Inicialmente catalogou as conhecidas doenças hereditárias recessivas, autossômicas e autossômicas dominantes, mas cresceu para ser o repositório primário de informação curada tanto sobre genes e fenótipos genéticos quanto sobre as relações entre eles. A cada fenótipo e gene é atribuída uma entrada separada com um identificador estável e único. As entradas contêm resumos estruturados de novas e importantes informações baseadas na revisão da literatura biomédica por especialistas. OMIM.org fornece acesso interactivo ao repositório de conhecimento, incluindo pesquisas em coordenadas genómicas do mapa genético, vistas da heterogeneidade genética dos fenótipos nas Séries Fenotípicas, e comparações lado a lado de sinopses clínicas. OMIM.org também suporta consultas computacionais através de um API robusto. Todas as entradas têm extensos links direcionados a outros recursos genômicos e referências adicionais. As atualizações do OMIM podem ser encontradas na lista de atualizações ou seguidas através do serviço MIMmatch. Os guias de usuário e tutoriais atualizados estão disponíveis no site. Em Setembro de 2018, o OMIM tinha mais de 24.600 entradas, e o Mapa de Pontuação Mórbido do OMIM tinha 6.259 fenótipos molecularizados ligados a 3.961 genes.
INTRODUCTION
OMIM é uma continuação do Mendelian Inheritance in Man (MIM) (1), que foi publicado através de 12 edições entre 1966 e 1998. Desde sua criação, foi escrito e curadoria na Universidade Johns Hopkins, primeiro por Victor A. McKusick e desde 2002 sob a direção de Ada Hamosh. Desde a primeira edição, foi mantido como um recurso baseado em computadores. Este formato digital permitiu ao National Center for Biotechnology Information (NCBI) usá-lo como um banco de ensaio para a recuperação de informações em texto integral. Em 1987, a Biblioteca Médica Welch da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins disponibilizou gratuitamente o OMIM na internet. Em 1995, o OMIM foi adaptado para a World Wide Web pelo NCBI. Em 2011, a Universidade Johns Hopkins patrocinou o desenvolvimento do OMIM.org, um website otimizado para facilitar a recuperação e exibição das informações exclusivas do OMIM, mesmo em comprimidos e dispositivos móveis. Uma descrição detalhada do âmbito e da estrutura do conteúdo do OMIM.org é fornecida no artigo (2).
OMIM ENTRIES
Ao longo da sua história, a missão principal do OMIM tem sido a de recolher e curar conhecimentos sobre genes humanos e doenças e características genéticas. O OMIM tem actualmente mais de 24 600 entradas descrevendo mais de 16 000 genes e 8600 fenótipos (Tabela 1). Todas as entradas em OMIM recebem números MIM únicos e estáveis. Os genes e fenótipos são descritos em entradas separadas e as Variantes Alélicas são incluídas nas entradas dos genes. Os prefixos dos números MIM ajudam a distinguir o conteúdo da entrada: * (asterisco) denota uma entrada de gene; + (mais sinal) denota uma entrada que descreve tanto um gene como um fenótipo; # (sinal numérico) denota um fenótipo com uma base molecular conhecida; % e nulo denota fenótipos com diferentes níveis de informação de suporte para ocorrência familiar. Embora existam vários fenótipos em OMIM que não são atribuídos a mutações em genes específicos, estes não representam a totalidade da doença de Mendelian. O alto rendimento e o sequenciamento de baixo custo permitiram a descoberta de muitos fenótipos Mendelianos previamente não descritos. Desde 2014, OMIM adicionou aproximadamente 300 novos fenótipos por ano, e o número total de fenótipos em OMIM continua a crescer. As relações fenótipo-gene são tabuladas no Mapa Mórbido do Genoma Humano (Mapa Mórbido) do OMIM. Atualmente, mais de 6200 fenótipos foram atribuídos a alterações moleculares em mais de 3900 genes (Figura 1). Para possibilitar a descoberta de novas vias de doença e auxiliar na organização e classificação da doença, o OMIM agrupa fenótipos clinicamente semelhantes com diferentes bases genéticas em Séries Fenotípicas. O OMIM tem actualmente mais de 420 Séries Fenotípicas compreendendo mais de 3500 fenótipos. Vários fenótipos residem em mais do que uma série. Por exemplo, nove formas de distrofia muscular de membro-veículo também são classificadas como a manifestação menos grave de mutações nos genes da distroglicanopatia (FKRP, POMGNT1, POMT2, etc.).).
Número de entradas em OMIM a partir de 29 de setembro de 2018.
| Prefixo do número MIM . | Autosomal . | X ligado . | Y ligado . | Mitocondrial . | Totais . |
|---|---|---|---|---|---|
| Descrição do gene (*) | 15 164 | 731 | 49 | 35 | 15 979 |
| Gene e fenótipos , combinado (+) | 47 | 0 | 0 | 2 | 49 |
| Descrição do fenótipo, base molecular conhecida (#) | 4964 | 327 | 4 | 31 | 5326† |
| Descrição do fenótipo ou locus, base molecular desconhecida (%) | 1449 | 124 | 4 | 0 | 1577 |
| Outro, principalmente fenótipos com suspeita de base mendeliana | 1656 | 105 | 3 | 0 | 1764 |
| Total | 23 280 | 1287 | 60 | 68 | 24 695 |
| Prefixo do número MIM . | Autosomal . | X ligado . | Y ligado . | Mitocondrial . | Totais . |
|---|---|---|---|---|---|
| Descrição do gene (*) | 15 164 | 731 | 49 | 35 | 15 979 |
| Gene e fenótipos , combinado (+) | 47 | 0 | 0 | 2 | 49 |
| Descrição do fenótipo, base molecular conhecida (#) | 4964 | 327 | 4 | 31 | 5326† |
| Descrição do fenótipo ou locus, base molecular desconhecida (%) | 1449 | 124 | 4 | 0 | 1577 |
| Outro, principalmente fenótipos com suspeita de base mendeliana | 1656 | 105 | 3 | 0 | 1764 |
| Total | 23 280 | 1287 | 60 | 68 | 24 695 |
Número de entradas em OMIM a partir de 29 de setembro de 2018.
| Prefixo do número MIM . | Autosomal . | X ligado . | Y ligado . | Mitocondrial . | Totais . |
|---|---|---|---|---|---|
| Descrição do gene (*) | 15 164 | 731 | 49 | 35 | 15 979 |
| Gene e fenótipos , combinado (+) | 47 | 0 | 0 | 2 | 49 |
| Descrição do fenótipo, base molecular conhecida (#) | 4964 | 327 | 4 | 31 | 5326† |
| Descrição do fenótipo ou locus, base molecular desconhecida (%) | 1449 | 124 | 4 | 0 | 1577 |
| Outro, principalmente fenótipos com suspeita de base mendeliana | 1656 | 105 | 3 | 0 | 1764 |
| Total | 23 280 | 1287 | 60 | 68 | 24 695 |
| Prefixo do número MIM . | Autosomal . | X ligado . | Y ligado . | Mitocondrial . | Totais . |
|---|---|---|---|---|---|
| Descrição do gene (*) | 15 164 | 731 | 49 | 35 | 15 979 |
| Gene e fenótipos , combinado (+) | 47 | 0 | 0 | 2 | 49 |
| Descrição do fenótipo, base molecular conhecida (#) | 4964 | 327 | 4 | 31 | 5326† |
| Descrição do fenótipo ou locus, base molecular desconhecida (%) | 1449 | 124 | 4 | 0 | 1577 |
| Outro, principalmente fenótipos com suspeita de base mendeliana | 1656 | 105 | 3 | 0 | 1764 |
| Total | 23 280 | 1287 | 60 | 68 | 24 695 |
O ritmo da descoberta do gene da doença conforme catalogado pelo Mapa Mórbido OMIM Scorecard. O quadro de pontuação actual está disponível a partir de https://omim.org/statistics/geneMap. Em 29 de Setembro de 2018, havia mais de 6259 doenças espalhadas por 3961 genes.
O ritmo da descoberta de genes de doenças conforme catalogado pelo Quadro de Pontuação de Mapas Mórbidos do OMIM. O quadro de pontuação actual está disponível a partir de https://omim.org/statistics/geneMap. Em 29 de Setembro de 2018, havia mais de 6259 doenças espalhadas por 3961 genes.
A fonte de informação para o OMIM é a literatura biomédica revista por pares. Revisão de periódicos de alto impacto, pesquisas direcionadas do PubMed para relações fenótipo-gene únicas, sugestões de usuários e artigos identificados no processo de cura são rastreados e etiquetados computacionalmente para genes, doenças e conceitos de mutação usando o PubTator (3). Os artigos para revisão e triagem são retirados dos sites dos editores para garantir a entrega oportuna do DeepL até a versão final, editada, dos artigos e informações complementares. A prioridade para inclusão no OMIM é dada a artigos que definem novas relações gene-fenótipo, expandem significativamente nosso entendimento da biologia humana, ou contribuem substancialmente para a caracterização clínica completa de uma desordem e etiologia e patogênese da doença. A criação e cura de entradas e dados do OMIM é realizada por pessoal especialista em tempo integral na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em consulta, conforme necessário, com especialistas do domínio do assunto. O OMIM não inclui todos os artigos sobre um tópico; para facilitar o acesso a artigos adicionais sobre um tópico que não esteja no OMIM, aparece um ícone de ‘referência mais’ após cada parágrafo. Clicando neste ícone, surgirão outros artigos no PubMed com conteúdo semelhante às referências no parágrafo de entrada do OMIM.
SINOPSES CLÍNICAS
Entradas do fenótipo OMIM estão ligadas às Sinopses Clínicas. Estas listas tabulares de características clínicas de um distúrbio são organizadas anatomicamente e são criadas para uso principalmente por clínicos. Como o OMIM define um fenótipo até o gene que sofre mutação no distúrbio, as características na sinopse são restritas a pacientes com o fenótipo específico. Clínicos e pesquisadores interessados em comparar as características clínicas de múltiplos fenótipos podem agora ver as sinopses lado a lado (Figura 2). Eles também podem visualizar as sinopses clínicas dos membros de uma série fenotípica desta forma. Estas comparações anatômicas lado a lado de características clínicas baseadas na base molecular dos distúrbios informam os clínicos sobre prognósticos ou tratamentos particulares para os seus pacientes, contribuindo para um atendimento mais personalizado. As características clínicas das sinopses estão ligadas a vocabulários controlados, como o Sistema Unificado de Linguagem Médica (UMLS) (4), Ontologia do Fenótipo Humano (HPO) (5), Classificação Internacional de Doenças (CDI), Ontologia de Doenças (DO) (6) e códigos de Orphanet (7). Um botão de alternância para visualizar estes “IDs de características” é fornecido no topo da vista de página inteira da Sinopse Clínica. A comparação de sinopses clínicas é abordada nos tutoriais em vídeo online do OMIM e num capítulo em Current Protocols in Bioinformatics (8).
OMIM as sinopses clínicas podem ser seleccionadas e vistas lado a lado para permitir uma rápida revisão das semelhanças e diferenças das características clínicas entre e entre sinopses. Títulos anatômicos podem ser alternados abertos ou fechados para ajudar na comparação de características.
OMIM sinopses clínicas podem ser selecionadas e visualizadas lado a lado para permitir uma rápida revisão das semelhanças e diferenças de características clínicas entre e entre sinopses. Títulos anatômicos podem ser alternados abertos ou fechados para ajudar na comparação de características.
CLASSIFICAÇÃO E NOMEAÇÃO DE FENÓTIPOS GENÉTICOS E DESORDENADORES
Fenótipos em OMIM incluem desordens Mendelianas de um único gene (por exemplo Síndrome de Marfan, acondroplasia, doença de Huntington), traços (por exemplo, cor do cabelo e dos olhos), susceptibilidade à reacção aos medicamentos (por exemplo, hipertermia maligna, sensibilidade à warfarina), susceptibilidade alterada ou reacção à infecção (encefalite de herpes simples, progressão da infecção pelo HIV à SIDA) e susceptibilidade germinal ao cancro (por exemplo, BRCA1 e cancro da mama/ovariano). Algumas síndromes de deleção/duplicação recorrentes comportam-se de forma mendeliana (por exemplo, Smith-Magenis e Potocki-Lupski), e a OMIM tem expandido esta categoria de entradas. Algumas doenças que se pensava serem causadas por alterações na linha germinal do DNA acabaram por se apresentar no estado de mosaico somático (por exemplo, síndrome de McCune-Albirght ou síndrome de Proteus); Estes fenótipos para os quais uma mudança na linha germinal seria letal fornecem uma visão valiosa da função genética humana e da fisiopatologia da doença. Nesta linha de compreensão dos processos das doenças humanas, o OMIM inclui mutações somáticas selecionadas em cânceres (por exemplo, a mutação p.V660E em BRAF, MIM:164757.0001) que são fundamentais para a nossa compreensão da biologia e medicina.
OMIM avalia relatórios de novos fenótipos no contexto dos presentes no catálogo. Relatórios que descrevem um suposto fenótipo novo são avaliados para responder às seguintes questões: Quantos pacientes foram descritos em quantos relatos? Que características partilhadas definem realmente o fenótipo e até que ponto as descrições clínicas são completas? Esta constelação de características representa uma nova entidade? As diferentes características de uma desordem constituem a variabilidade clínica de uma única desordem ou definem desordens separadas? As mesmas características ou características semelhantes foram descritas com um nome diferente? O fenótipo é semelhante a outros em OMIM? O fenótipo pode ser classificado com qualquer outra desordem? A resposta a estas perguntas também deve ter em conta as opiniões e possíveis desacordos na comunidade genética, bem como as nosologias publicadas. Finalmente, como a definição de um fenótipo (constelação de características) como entidade genética é um processo evolutivo, a nomenclatura de uma desordem no OMIM pode mudar com o tempo, mas um número MIM permanece um identificador estável. O OMIM divide os fenótipos pela sua base molecular. Os membros individuais de um fenótipo geneticamente heterogéneo são agrupados em Séries Fenotípicas. A discussão da heterogeneidade genética e da descrição geral do fenótipo é encontrada no membro com o menor número da série, e cada série tem um número PS único. As sinopses clínicas são específicas para os pacientes que compartilham o mesmo gene alterado, e suas sinopses clínicas podem ser vistas lado a lado na Série Fenotípica.
Nomes de fenótipos devem ser únicos, melhorar os cuidados clínicos e a classificação, e ser fáceis de comunicar. Acrônimos e epônimos podem ambos servir nesta capacidade. Quando se determina que um fenótipo é novo para a OMIM, é-lhe atribuído um número e um nome. Se o mesmo fenótipo ou fenótipo semelhante existir no OMIM mas o fenótipo for causado por mutação num gene diferente, o nome existente é mantido, seguido por um número de série, e o fenótipo é adicionado à Série Fenotípica. Se o fenótipo não for semelhante a um em OMIM, três a cinco das características mais clinicamente significativas são utilizadas para criar um acrónimo ou inicialismo que seja simultaneamente informativo e memorável; ou, se as características forem demasiado numerosas ou variáveis, é escolhido um epónimo, utilizando os nomes dos autores que primeiro descreveram ou estabeleceram a ligação fenótipo-gene, ligando assim o fenótipo epónimo ao(s) trabalho(s) que o descreveu.
Porque os fenótipos e os genes são conceitos distintos, os seus nomes devem evoluir de forma apropriada e independente. OMIM não nomeia os fenótipos segundo o símbolo do gene por muitas razões, talvez a mais importante sendo que os pacientes apresentam características clínicas, nem todos os fenótipos têm uma base molecular reconhecida, e muitas pessoas em todo o mundo não serão sequenciadas. Um paciente tem a condição quer a causa seja conhecida ou não. Além disso, mais de um terço dos genes da doença >4000 causam mais de um fenótipo, cada um com suas próprias características únicas, prognóstico e tratamento. Por exemplo, o gene MSX1 causa três tipos diferentes de doenças (Figura 3A). O uso do mesmo nome para gene e fenótipo confunde a literatura e ofusca a mineração de textos e a aprendizagem de máquinas. Além disso, um nome de gene muitas vezes muda com um maior conhecimento da função do gene. Finalmente, a organização de um fenótipo nos seus vários subtipos clínicos permite o reconhecimento de padrões de causalidade (vias e proteínas em interação) que não seriam possíveis se as desordens fossem simplesmente nomeadas com o nome dos genes que as causam. Uma ilustração dos diferentes tipos de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) (Figura 3B) é um elegante exemplo disso. Curiosamente, os componentes variáveis do complemento 1 causam SED periodontal, enquanto um transportador de zinco e os componentes da via de glicosilação ligada ao O causam a forma espondiloplásica da SED. O tipo hipermóvel ainda não cedeu a intenso interrogatório molecular, sugerindo que pode ser uma desordem oligogênica ou multifatorial.
Alavancando o nome clínico através da biologia molecular. A abordagem do OMIM à nomenclatura melhora a análise da relação entre os fenótipos e a sua base molecular e proporciona novas vias de investigação através de uma maior compreensão molecular. O agrupamento de fenótipos semelhantes numa série fenotípica facilita a recolha de genes subjacentes às condições clínicas relacionadas. (A) A variação no gene MSX1 pode causar 3 doenças clinicamente distintas, cada uma das quais faz parte de Séries Fenotípicas separadas. Cada série lista várias formas do mesmo fenótipo causadas por genes distintos (números em cinza). (B) A síndrome de Ehlers-Danlos foi classificada em 13 subtipos clínicos diferentes. O(s) gene(s) mutante(s) num subtipo, hipermóvel, não foi encontrado(s). Alguns dos subtipos foram considerados geneticamente heterogéneos, com um total de 21 síndromes de SED diferentes. O agrupamento dos subtipos com seus genes causadores fornece um foco único para pesquisa biológica.
Alavancando a nomenclatura clínica através da biologia molecular. A abordagem do OMIM à nomenclatura melhora a análise da relação entre os fenótipos e a sua base molecular e proporciona novas vias de investigação através de uma maior compreensão molecular. O agrupamento de fenótipos semelhantes numa série fenotípica facilita a recolha de genes subjacentes às condições clínicas relacionadas. (A) A variação no gene MSX1 pode causar 3 doenças clinicamente distintas, cada uma das quais faz parte de Séries Fenotípicas separadas. Cada série lista várias formas do mesmo fenótipo causadas por genes distintos (números em cinza). (B) A síndrome de Ehlers-Danlos foi classificada em 13 subtipos clínicos diferentes. O(s) gene(s) mutado(s) num subtipo, hipermóvel, não foi encontrado(s). Alguns dos subtipos foram considerados geneticamente heterogéneos, com um total de 21 síndromes de SED diferentes. O agrupamento dos subtipos com seus genes causadores fornece um foco único para pesquisa biológica.
O MORBIDO E OS MAPAS DE SINOPSE
OMIM usa o GRCh de referência genômica38. Os genes em OMIM são mapeados para Entrez IDs do NCBI e Ensembler IDs com base em tabelas disponíveis no NCBI. As pesquisas em coordenadas genómicas podem ser efectuadas na opção de pesquisa do Mapa Gene. O mapa genético do OMIM é utilizado para mostrar as tabelas de relação fenótipo-gene/gene-fenótipo, séries fenotípicas e vistas do mapa genético. Um campo descrevendo informação de herança para fenótipos é exibido nestas vistas e está disponível no arquivo de download do genemap.
EXTERNAL LINKS AND COLLABORATIONS
Todos os registros OMIM têm links para muitos outros recursos genômicos como detalhado no relatório da base de dados de 2015. Apenas os links com um link tópico para esse gene ou fenótipo estão listados na caixa Links Externos à direita da entrada, e o link leva o utilizador para a página relevante. Uma lista abrangente de todos os links está disponível no link Ajuda no topo de cada página e leva um para a página inicial desse recurso. Além da caixa Links Externos, existem links encontrados em vários lugares em uma entrada OMIM. OMIM inclui links para muitos recursos de variação, incluindo ExAC e gnomAD (9), bem como bases de dados específicas de locus registradas no HGVS. Todas as variantes do OMIM estão catalogadas no ClinVar (10) e atualizadas noturnamente para esse recurso. Os links ClinVar e ExAC estão disponíveis na seção Variante Alélica de uma entrada do gene OMIM e na opção de visualização da tabela Variante Alélica.
OMIM está ativamente envolvido em vários esforços internacionais para classificar e reorganizar as nosologias e ontologias da doença. Em 2017, o OMIM participou na reclassificação das distrofias musculares membro-veículo (11). O OMIM é um participante activo no grupo de trabalho de Lumping and Splitting (12) da ClinGen. (Classicamente, ‘Lumping and Splitting’ tem sido usado para descrever a heterogeneidade genética de um fenótipo. A ClinGen, no entanto, utiliza-o para descrever a diversidade fenotípica em um locus). Além disso, o OMIM está trabalhando com a Colaboração Internacional de Cura de Genes (Gene Curation Collaboration – GenCC), um grupo de recursos curados trabalhando para harmonizar a terminologia para definir a natureza das diferentes relações genes-doença.
DATA DOWNLOAD AND API
Pesquisa e uso educacional do OMIM é encorajado. Uma tabela ligando os genes do OMIM ao NCBI e Ensembl IDs (mim2gene.txt) está disponível sem registro no link Downloads em cada página web do OMIM.org. O ficheiro do mapa genético contendo as relações gene-fenótipo incluindo a herança do fenótipo e um ficheiro de títulos e números de entrada MIM estão disponíveis a partir de um servidor HTTPS seguro após o registo. Agências acadêmicas, sem fins lucrativos e governamentais podem obter acesso após o registro com um endereço de e-mail institucional. As empresas com fins lucrativos ou qualquer pessoa que pretenda reexibir ou incorporar dados OMIM no software devem obter uma licença para garantir a atribuição e integridade da utilização dos dados.
OUTREACH AND TUTORIALS
O serviço MIMmatch disponível no OMIM.org fornece uma forma fácil para os utilizadores seguirem as actualizações dos genes e fenótipos de interesse, manterem-se actualizados sobre as novas relações entre genes de doenças, encontrar outros cientistas com interesses semelhantes e guardar as pesquisas. Além disso, os usuários do MIMmatch têm permissão para fazer download de até 1000 entradas. Atualmente, o MIMmatch tem mais de 2200 registrantes. Os nomes dos usuários do MIMmatch não são compartilhados com terceiros, e não é enviada mais de uma notificação por e-mail por dia. Os usuários precisam se registrar com um endereço de e-mail válido e confirmar o registro para ativar a conta. Os menus de ajuda do OMIM fornecem respostas às Perguntas Mais Frequentes, pesquisa detalhada e ajuda de API. Estes documentos também dão uma visão geral da estrutura de dados do OMIM. Um guia detalhado de pesquisa do OMIM é agora fornecido num capítulo dos Protocolos Actuais (8), e tutoriais em vídeo sobre a pesquisa do OMIM e a utilização do MIMmatch estão disponíveis em múltiplos links no site OMIM.org.
Há mais de 50 anos que o OMIM tem sido um recurso fundamental para clínicos e investigadores em biologia molecular, genética e genómica e medicina. Com mais de dois milhões de usuários por ano em todo o mundo e mais de um milhão de usuários retornando mais de 100 vezes por ano, o OMIM permanece atual e autoritário através de sua cuidadosa seleção, revisão e curadoria da literatura científica. O OMIM é a principal fonte de informação sobre a evolução do conhecimento da relação entre os genes e a doença. O formato estruturado de texto livre proporciona a flexibilidade necessária para explicar as nuances destas relações, bem como para descrever os processos biológicos e patológicos recentemente identificados que lhes estão subjacentes. À medida que a genómica se torna mais integrante de toda a medicina, a amplitude e riqueza sem paralelo da descrição dos fenótipos e genes humanos no OMIM irá fornecer apoio especializado e oportuno a clínicos e investigadores em diversas áreas científicas.
FUNDANDO
Institutos Nacionais de Saúde . Financiamento para a taxa de acesso aberto: Institutos Nacionais de Saúde .
Conflito de interesses. Nenhum declarado.
.
; 12º edn
:
.
,
,
,
,
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
et al.
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
,
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
et al.
.
;
:
–
.
Author notes
Atual endereço: Ada Hamosh, MD, MPH, McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
>