OMIM Entrada – # 607426 – COENZYME Q10 DEFICIÊNCIA, PRIMÁRIO, 1; COQ10D1

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a deficiência de coenzima primária Q10 (COQ10D1) é causada por mutação homozigotos ou heterozigotos compostos no gene COQ2 (609825), que codifica parahydroxybenzoid-polyprenyltransferase, no cromossoma 4q21.

A deficiência de CoQ10 primária é um distúrbio autossômico recessivo raro, clinicamente heterogêneo, causado por mutação em qualquer um dos genes que codificam proteínas diretamente envolvidas na síntese da coenzima Q (revisão de Quinzii e Hirano, 2011). A coenzima Q10 (CoQ10), ou ubiquinona, é um portador lipofílico móvel de electrões crítico para a transferência de electrões pela cadeia respiratória da membrana interna mitocondrial (Duncan et al., 2009).

A desordem tem sido associada a 5 fenótipos principais, mas a base molecular não foi determinada na maioria dos pacientes com a desordem e não há correlações genótipo/fenótipo claras. Os fenótipos incluem uma forma encefalomiopática com convulsões e ataxia (Ogasahara et al., 1989); uma forma infantil multissistémica com encefalopatia, cardiomiopatia e insuficiência renal (Rotig et al, 2000); uma forma predominantemente cerebelar com ataxia e atrofia cerebelar (Lamperti et al., 2003); síndrome de Leigh com retardo de crescimento (van Maldergem et al., 2002); e uma forma miopática isolada (Lalani et al., 2005). O diagnóstico correto é importante porque alguns pacientes podem mostrar uma resposta favorável ao tratamento com CoQ10.

Heterogeneidade genética da Coenzima Primária Q10 Deficiência

Veja também COQ10D2 (614651), causada por mutação no gene PDSS1 (607429) no cromossomo 10p12; COQ10D3 (614652), causado por mutação no gene PDSS2 (610564) no cromossomo 6q21; COQ10D4 (612016), causado por mutação no gene COQ8 (ADCK3; 606980) no cromossomo 1q42; COQ10D5 (614654), causada por mutação no gene COQ9 (612837) no cromossomo 16q21; COQ10D6 (614650), causada por mutação no gene COQ6 (614647) no cromossomo 14q24; COQ10D7 (616276), causada por mutação no gene COQ4 (612898) no cromossomo 9q34; COQ10D8 (616733), causado por mutação no gene COQ7 (601683) no cromossomo 16p13; e COQ10D9 (619028), causado por mutação no gene COQ5 (616359) no cromossomo 12q24.

Secundária deficiência de CoQ10 foi relatada em associação com ácido glutárico tipo IIC (MADD; 231680), causada por mutação no gene ETFDH (231675) no cromossomo 4q, e com síndrome da apraxia ataxia-oculomotora-1 (AOA1; 208920), causada por mutação no gene APTX (606350) no cromossomo 9p13.

Ogasahara et al. (1989) relataram 2 irmãs com fraqueza muscular progressiva, fatigabilidade anormal, e disfunção do sistema nervoso central desde a primeira infância. Ambas as irmãs desenvolveram uma deficiência de aprendizagem e mostraram anormalidades epilépticas no EEG, embora apenas a irmã mais nova tenha desenvolvido um distúrbio convulsivo. A irmã mais velha desenvolveu sintomas cerebelares progressivos aos 12 anos de idade. Ambas as irmãs tiveram acidemia láctica em repouso e mioglobinúria episódica. A medida da coenzima da mitocôndria do músculo esquelético Q10 (CoQ10) em ambas as irmãs foi severamente reduzida (3,7% e 5,4% do normal), embora os níveis em soro e fibroblastos fossem normais. Os autores postularam uma deficiência tecidual específica de CoQ10 no músculo esquelético e no cérebro. Os complexos musculares mitocondriais I, II, III e IV eram normais, mas as atividades do complexo I-III e do complexo II-III, que requerem CoQ10 como portador de elétrons, foram reduzidas. Embora a análise cromatográfica líquida não tenha mostrado acúmulo de intermediários da biossíntese da CoQ10, Ogasahara et al. (1989) sugeriram que um bloqueio na biossíntese da CoQ10 era provável.

Di Giovanni et al. (2001) relataram 2 irmãos com deficiência ‘parcial’ de CoQ10 miopática (39% e 35% do normal).

Rotig et al. (2000) relataram uma família na qual 3 irmãos afetados tinham deficiência de CoQ10 em múltiplos tecidos, afetando múltiplos sistemas de órgãos, além do músculo esquelético e SNC. Um menino desenvolveu síndrome nefrótica resultando em insuficiência renal e necessitando de transplante renal, ataxia progressiva, amiotrófia generalizada, retinite pigmentosa, surdez neurossensorial bilateral e cardiomiopatia hipertrófica. Ele estava preso em cadeira de rodas aos 12 anos de idade. Uma irmã mais velha tinha uma forma grave do distúrbio, com sintomas semelhantes aos do irmão, e morreu aos 8 anos de idade, após rápida deterioração neurológica. Outra irmã tinha surdez neurossensorial, nistagmo, ataxia, retardo mental leve e síndrome nefrótica com esclerose glomerular. A análise da atividade bioquímica indicou deficiência de CoQ10 em linfócitos e fibroblastos, e a medida direta não detectou CoQ10 em fibroblastos. Outras análises mostraram um defeito específico na capacidade de sintetizar CoQ10, o que levou Rotig et al. (2000) a examinar a trans-preniltransferase (PDSS1; 607429), a enzima que prolonga a cadeia lateral do prenil da quinona. Entretanto, a análise da seqüência de PDSS1 não detectou uma mutação causadora de doença.

Lalani et al. (2005) relataram um menino com intolerância ao exercício, fibras vermelhas esfarrapadas e deficiência de CoQ10 muscular (46% do normal), mas sem mioglobinúria ou envolvimento do sistema nervoso central. O tratamento com a suplementação com CoQ10 resultou em melhora clínica significativa. O caso ampliou o espectro clínico do distúrbio.

Patientes com Mutações Demonstradas no COQ2 Gene

Salviati et al. (2005) relataram um menino de 33 meses com encefalomiopatia infantil, nefropatia, e deficiência de coenzima Q10. A doença parecia ser um traço autossômico recessivo porque os pais do paciente eram primos em primeiro lugar e sua irmã de 9 meses com nefropatia também tinha deficiência de coenzima Q10 em fibroblastos. A probanda apresentava proteinúria aos 12 meses de idade; uma biópsia renal revelou glomerulosclerose focal e segmentar. A avaliação neurológica mostrou hipotonia, leve atraso psicomotor e atrofia óptica. Após a demonstração da deficiência de coenzima Q10 e início da suplementação com CoQ10, as manifestações neurológicas melhoraram drasticamente.

Diomedi-Camassei et al. (2007) relataram 2 crianças com deficiência de CoQ10 não relacionadas, que se manifestaram com síndrome nefrótica precoce grave. O primeiro paciente foi um menino de 22 meses de idade de origem européia oriental que desenvolveu síndrome nefrótica rapidamente progressiva resistente a esteróides aos 18 meses de idade e começou a diálise peritoneal. A biópsia renal mostrou hipertrofia podocitária e glomerulopatia em colapso. O compartimento tubulointersticial mostrou formação extensa de microcistos, atrofia tubular focal, e fibrose intersticial. O exame ultra-estrutural mostrou podócitos que tiveram extenso derrame do processo do pé e continham mitocôndrias anormais. Ele não apresentava sinais de comprometimento neuromuscular. O segundo paciente era um menino italiano de 6 meses de idade que apresentou no período neonatal síndrome nefrótica. A biópsia renal mostrou glomerulonefrite em crescênte. Aos 3 meses de idade, desenvolveu convulsões resistentes a drogas, estado epiléptico e encefalopatia, levando a um estado não responsivo, insuficiência respiratória e morte aos 6 meses de idade. A ressonância magnética cerebral mostrou lesões tipo AVC e atrofia cerebral. Ele também apresentava aumento do Lactato do LCR. Uma irmã mais velha tinha morrido aos 18 horas de acidose metabólica e angústia respiratória. Ambos os pacientes tinham diminuído CoQ10 e a atividade do complexo mitocondrial II+III no córtex renal e no músculo esquelético.

Ogasahara et al. (1989) sugeriram herança autossômica recessiva de deficiência isolada de CoQ10 mitocondrial. Os relatos de ocorrência familiar em irmãos de Rotig et al. (2000) e Di Giovanni et al. (2001) também apoiaram a herança autossômica recessiva. (2000) e Di Giovanni et al. (2001) também suportaram herança autossômica recessiva.

Ogasahara et al. (1989), Sobreira et al. (1997), e Boitier et al. (1998) relataram que a terapia de reposição de CoQ10 oral resultou em benefício clínico leve em seus pacientes. Rotig et al. (2000) relataram melhora clínica substancial com a terapia com CoQ10 oral (ubidecarenona) em seus 2 pacientes, resultando em um paciente anteriormente cadeirante recuperando a capacidade de andar sem ajuda e um paciente mentalmente incapacitado para adquirir habilidades de linguagem. Musumeci et al. (2001) relataram melhora clínica significativa em 6 pacientes com altas doses de terapia com CoQ10.

Em 2 irmãos com deficiência parcial miopática de CoQ10 (39% e 35% do normal restrito à mitocôndria muscular esquelética), caracterizados por fraqueza muscular proximal e truncal, elevação da creatina cinase, acidose láctica e mioglobinúria, Di Giovanni et al. (2001) relataram uma resposta clínica e patológica dramática à suplementação de CoQ10 (ubidecarenona). Antes da terapia, biópsias musculares dos pacientes mostraram hipotrofia das fibras, acentuado acúmulo de lipídios, fibras vermelhas esfarrapadas e miofibras com múltiplas características de apoptose. Após 8 meses de tratamento, o armazenamento excessivo de lipídios resolvido, os níveis de CoQ10 normalizados, os níveis de enzimas mitocondriais aumentaram, e a proporção de fibras apoptóticas diminuiu. Di Giovanni et al. (2001) concluíram que o esgotamento da CoQ10 nos tecidos resulta no comprometimento da fosforilação oxidativa e da produção de ATP, no aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio nocivas e na diminuição da inibição da apoptose.

Em 2 irmãos com pais consanguíneos e a forma infantil de deficiência de coenzima Q10, descrita clinicamente por Salviati et al. (2005), Quinzii et al. (2006) identificaram uma mutação homozigotosa no gene COQ2 (Y297C; 609825.0001). A mutação ocorreu em um resíduo altamente conservado dentro de um domínio transmembrana previsto. Os ensaios radioisótopos confirmaram o grave defeito de biossíntese da coenzima Q10 nos fibroblastos de 1 dos babs. Esta mutação no COQ2 foi a primeira causa molecular da deficiência de coenzima Q10 primária a ser identificada.

Mollet et al. (2007) relataram uma família francesa com deficiência de coenzima Q10 na qual um filho e uma filha morreram logo após o nascimento devido a anemia, insuficiência hepática e insuficiência renal. No filho afetado, identificaram uma deleção homozigotos 1-bp no exon 7 do gene COQ2 (609825.0002), resultando em um códon de parada prematura. Os pais eram heterozigotos para a mutação, o que estava ausente nos controles.

Em 2 pacientes não relacionados com a síndrome nefrótica rapidamente progressiva infantil, Diomedi-Camassei et al. (2007) identificou mutações homozigotos ou heterozigotos compostos no gene COQ2 (609825.0003-609825.0005).

Quinzii et al. (2010) caracterizaram os efeitos de várias mutações em 4 genes conhecidos por causar deficiência de CoQ10 na atividade da cadeia respiratória, produção de espécies reativas de oxigênio, e apoptose em fibroblastos derivados de pacientes portadores das mutações. Houve resultados variáveis em cada ensaio para cada mutação. Os níveis de CoQ10 variaram de 18% do normal em um mutante COQ9 (R244X; 612837.0001) a níveis normais em um mutante local de emenda ADCK3 (606980.0006). Carências intermediárias de CoQ10 (42,7% e 36%, respectivamente) foram encontradas células mutantes COQ2 (Y297C, 609825.0001 e R197H, 609825.0003/N228S, 609825.0004). Em geral, a deficiência grave de CoQ10 (menos de 30%) causou um defeito acentuado na bioenergética, com diminuição da produção de ATP e às vezes diminuição do crescimento celular, mas sem aumento das espécies reativas de oxigênio ou morte induzida por estresse oxidativo. Em contraste, as diminuições intermediárias na CoQ10 (30 a 50% do normal) causaram defeitos leves na bioenergética, com aumentos significativos nas espécies reativas de oxigênio e morte celular induzida por estresse oxidativo. Níveis de CoQ10 acima de 60% não foram associados com significativa diminuição da produção de ATP ou aumento da morte celular. Quinzii et al. (2010) sugeriram que a atividade respiratória mitocondrial muito baixa devido à grave deficiência de CoQ10 pode até mesmo conferir alguma resistência à apoptose induzida pelo estresse.