CONCLUSIONS

O presente estudo não encontrou uma diferença estatisticamente significativa no risco de mortalidade geral entre as várias opções de tratamento, sugerindo que a mortalidade geral não é substancialmente influenciada pela escolha da sulfonilureia. Entretanto, na subanálise de pacientes com DAC documentada, uma tendência ao aumento do risco de mortalidade geral com glimepirido versus glimepirido (hazard ratio 1,36 ), e surpreendentemente uma tendência ao aumento do risco de mortalidade com o glimepirido de sulfonilureia específico do SUR1 versus glimepirido (1.39 ), sugerindo que o glimepirido pode ser a sulfonilureia preferida naqueles com DAC subjacente.

Embora o estudo não tenha encontrado qualquer diferença óbvia no risco de mortalidade entre pacientes tratados com sulfonilureias específicas, ainda é possível que algumas diferenças na mortalidade possam realmente existir. Houve significativamente menos pacientes na subanálise da DAC, e os resultados mostraram uma forte tendência à redução do risco com glimepirido. É bem possível que um tamanho maior de amostra teria detectado uma diferença significativa. Entretanto, não seria apropriado realizar um cálculo de potência pós-hoc, pois valores não significativos de P tenderão a ser associados a baixa potência mesmo que o tamanho da amostra fosse adequado (15). Uma diferença clinicamente significativa na mortalidade pareceria improvável na análise principal de todos os pacientes dado o grande tamanho da amostra. As estimativas pontuais (hazard ratios) foram todas muito próximas de 1,

Substancial multicolinearidade em um modelo de regressão pode causar conclusões errôneas sobre a associação entre variáveis individuais (por exemplo, tipo sulfonilureia) e o desfecho de interesse. Calculamos os fatores de inflação da variância para as comparações da sulfonilureia. Os fatores de inflação da variância variaram de 1,93 a 1,95 em toda a coorte e 2,35 a 2,40 no subconjunto de pacientes com DAC documentada, o que, segundo Snee (16), sugere que é pouco provável que haja multicolinearidade substancial.

Existe uma discrepância na literatura quanto ao risco de mortalidade (global ou cardiovascular) com sulfonilureias específicas. Um relatório recente não encontrou diferenças substanciais (estatisticamente significativas) na mortalidade em 30 dias ou 1 ano em usuários de várias sulfonilureias após infarto do miocárdio (embora o uso de monoterapia com gliclazida tenha mostrado uma tendência a menor mortalidade), sugerindo que a mortalidade não é substancialmente influenciada pela escolha da sulfonilureia (17). Entretanto, Khalangot et al. (18) observaram que a mortalidade total foi menor para o tratamento com gliclazida e glimepirida versus glibenclamida (glicolida) (0,33 , P < 0,001, e 0,605 , P < 0,01, respectivamente), bem como uma mortalidade cardiovascular reduzida com gliclazida versus glibenclamida (glicolida) (0,29 , P < 0,001). As estimativas pontuais (hazard ratios) diferem muito entre as análises conduzidas por Horsdal et al. (17) e nós mesmos quando comparadas com a análise de Khalangot et al. (18), provavelmente porque Khalangot et al. ajustaram para poucas variáveis, muitas das quais podem ter causado confusão.

Existe uma variedade de mecanismos propostos para um aumento do risco de mortalidade com sulfonilureias específicas. Apesar dos diferentes efeitos das sulfonilureias individuais nos receptores do RSE e no pré-condicionamento isquêmico miocárdico, há também diferentes efeitos quanto ao risco de hipoglicemia, independente de suas características de ligação ao RSE, que podem estar influenciando a mortalidade (13). Dentre as sulfonilureias estudadas em nossa análise, o glicolide é o agente mais comum associado à hipoglicemia documentada (19). O Glicburide tem demonstrado continuar a estimular a secreção de insulina no cenário de hipoglicemia profunda em maior extensão quando comparado ao glimepiride (20), em parte porque o glicburide se acumula dentro da célula β (21), ao contrário de outras sulfonilureias, prolongando a secreção de insulina. Assim, a hipoglicemia poderia estar desempenhando um papel dominante no aumento do risco de mortalidade (mais do que a diferente seletividade e efeitos sobre os receptores do SUR e pré-condicionamento isquêmico, respectivamente), o que já foi relatado anteriormente com sulfonilureias, especificamente quando comparado com metformina (14,22⇓-24). Além do aumento do risco de hipoglicemia documentado com glicolida (e as diferenças em outras propriedades farmacológicas inerentes às sulfonilureias individuais): A especificidade do SUR e seus efeitos no miocárdio isquêmico), glipizida, glimepirida e glicolida geralmente têm perfis de efeito colateral muito semelhantes.

O estudo atual tem limitações inerentes à maioria dos estudos retrospectivos. A análise foi baseada na exposição a um medicamento baseado na prescrição inicial inserida no EHR; entretanto, não há documentação de conformidade com a medicação prescrita. A medicação prescrita na linha de base definiu o grupo de medicamentos ao qual o paciente pertencia; no entanto, os tempos de exposição à medicação após a linha de base são desconhecidos. Os procedimentos clínicos atuais sugerem que é mais provável que agentes adicionais sejam adicionados a uma medicação base do que mudar de uma classe de medicação para outra ou de uma sulfonilureia para outra. Aproximadamente 70% da coorte permaneceu em um único medicamento (medicação de linha de base) durante todo o seu tempo na coorte.

Os grupos de medicamentos em nosso estudo não foram equilibrados com relação às variáveis de linha de base e fatores de risco; entretanto, a análise multivariável ajustada para as diferenças nas variáveis de linha de base e fatores de risco que tiveram maior relevância com relação ao risco de mortalidade. Embora alguns covariáveis possam ter mudado ao longo do tempo, não anteciparíamos essas mudanças para favorecer uma sulfonilureia específica versus outra (além das características inerentes aos agentes individuais). No entanto, não poderíamos ajustar para diferenças em variáveis ou características não mensuradas.

Monoterapia com sulfonilureia não foi randomizada no presente estudo, portanto, o viés de seleção pode estar presente. É possível que uma sulfonilureia tenha sido escolhida em vez de outra devido ao custo (a Food and Drug Administration não aprovou formulações genéricas de glimepiride pela primeira vez até novembro de 2005), idade do paciente, taxa reduzida de filtração glomerular, risco de hipoglicemia ou percepção de efeitos diferentes no pré-condicionamento isquêmico miocárdico. Entretanto, embora idade e insuficiência renal estejam associadas a um aumento do risco de morte, a análise multivariável ajustada para diferenças na idade basal e função renal, portanto, isso não deve explicar os resultados. Para levar em conta o fato de que o glimepirídio genérico não esteve disponível durante toda a duração do nosso estudo, ajustamos para o status socioeconômico, incluindo a renda domiciliar mediana estimada a partir dos dados de CEP do censo de 2000 na análise multivariável.

Os pontos fortes do estudo incluem uma grande coorte de pacientes acompanhados até 8 anos e o efeito real dos medicamentos em uma população de pacientes diversificada. Além disso, ajustamos para muitas variáveis de base (capturadas com precisão pelo EHR) que têm efeitos substanciais sobre a mortalidade. Além disso, a ligação do nosso resultado com o SSDI nos permitiu capturar a mortalidade naqueles pacientes perdidos para acompanhamento na DAC.

Nossos resultados não identificaram um aumento do risco de mortalidade entre as sulfonilureias individuais (glimepirida, glipizida ou glimepirida) em toda a coorte, mas encontraram evidência de uma tendência para uma redução geral da mortalidade com glimepirida naqueles com DAC documentada, sugerindo que glimepirida pode ser a sulfonilureia preferida naqueles com DAC subjacente. A literatura contém resultados conflitantes sobre se um risco maior de mortalidade geral (ou cardiovascular) acompanha as várias sulfonilureias (12,17,18). Essa discrepância apoiaria estudos prospectivos para determinar se a diferença nas propriedades farmacológicas inerentes às sulfonilureias individuais se traduz em diferenças no risco de resultados cardiovasculares adversos e mortalidade geral, especialmente em pacientes com DAC pré-existente.

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