Nearly onethird of the 7.25 billion people on earth, including an estimated 60 million people in the United States, are chronically infected with the protozoan Toxoplasma gondii. Um sistema imunitário funcional pode manter o parasita sob controlo, pelo que apenas uma minoria dos infectados tem sintomas significativos. Mas quando uma mulher insuspeita é infectada durante a gravidez e passa o parasita para o feto, as consequências podem ser profundas.
Devem incluir danos devastadores ao cérebro, sistema nervoso e olhos. Agora há evidências crescentes de que algumas pessoas, talvez muitas pessoas, têm sintomas mais sutis desencadeados pela infecção. Talvez a resposta imunológica, enquanto mantém os parasitas sob controle, cause danos colaterais em outros lugares. Ou talvez os parasitas, que produzem o neurotransmissor dopamina e interagem com as células que ela infecta, modifique o comportamento do seu hospedeiro. Perguntamos a uma autoridade líder em Toxoplasma gondii e toxoplasmose, Rima McLeod, MD, professor de oftalmologia & ciência visual e pediatria e diretor médico do centro de toxoplasmose da Universidade de Chicago, uma grande questão: O que achamos que acontece quando bilhões de pessoas passam pela vida com uma infecção cerebral parasitária?
Para começar, o que é Toxoplasma gondii?
Rima McLeod: Toxoplasma gondii é um parasita microscópico relacionado com o parasita que causa a malária. Tem vários estágios do ciclo de vida.
Este é um parasita com oportunidades iguais. Ele infecta pessoas em todo o mundo, sem respeito pelo lugar, etnia ou status socioeconômico, embora a genética hospedeira tenha um papel importante nas manifestações da infecção.
E que dizer da toxoplasmose?
Toxoplasmose refere-se às doenças causadas por este parasita. Eu deveria dizer parasitas. Estamos aprendendo que os parasitas geneticamente diferentes diferem nas doenças que eles causam, muitas vezes variando por localização geográfica. Por exemplo, diferentes tipos genéticos de parasitas estão presentes em diferentes regiões climáticas dos EUA, causando diferente gravidade da doença.
O parasita pode causar doenças na sua forma aguda e ativa quando adquirido por crianças mais velhas e adultos. Às vezes danifica o olho e ocasionalmente o coração ou cérebro ou causa aumento dos gânglios linfáticos. É a causa infecciosa mais comum de destruição da parte de trás do olho. Depois torna-se adormecida mas pode recrudescer na sua forma activa destrutiva quando o sistema imunitário não é normal, como em pessoas com doenças malignas ou SIDA ou durante o tratamento que suprime o sistema imunitário. Nesse caso o parasita pode danificar o cérebro ou outros órgãos.
Quando uma mulher adquire a infecção pela primeira vez enquanto está grávida e transfere o parasita para o feto, isto causa uma infecção parasitária congénita. Pode ser uma doença terrível quando não tratada ou apanhada demasiado tarde. Nesse cenário, pode causar perda de visão, inflamação cerebral grave e danos neurológicos permanentes.
Even quando não há sintomas graves ao nascimento, ela pode mudar da fase dormente para a ativa e causar novos danos ao olho e ao cérebro. É por isso que o rastreio da infecção em mulheres grávidas é tão importante.
Como as pessoas contraem a infecção?
Toxoplasma gondii pode infectar a maioria dos animais de sangue quente, incluindo humanos, mas o hospedeiro primário em que ocorre a troca genética é o gato. Os humanos podem adquirir a infecção ao comer carne mal cozida ou ao ingerir oocistos excretados por gatos, em vegetais não lavados, por exemplo, ou em água contaminada. O contato não reconhecido com oocistos pode acontecer facilmente, pois um gato agudamente infectado pode excretar até 500 milhões de Toxoplasma oocysts em duas semanas. Até mesmo um oocisto é infeccioso. Estes sobrevivem em solo quente e húmido e água durante um ano. Um estudo da Universidade Johns Hopkins descobriu que a carga anual de oocistos medida em pesquisas comunitárias é de três a 434 oocistos por pé quadrado. Esses números sobem muito, eles acrescentam, “em áreas onde os gatos defecam seletivamente”. É por isso que a infecção é tão comum.
OK. Isso é perturbador. O que acontece quando alguém ingere alguns oocistos?
T. gondii é um parasita intracelular obrigatório. Isso significa que tem de infectar as células dos hospedeiros para sobreviver. As células em que prefere viver, quando no seu estado dormente, estão no cérebro e na retina, na parte de trás do olho. Ele infecta e depois se esconde e se replica lentamente dentro dessas células. Esta é uma infecção crônica, vitalícia.
O que acontece às pessoas que são imunologicamente normais e não foram expostas antes do nascimento e que apanham parasitas mais tarde?
Muitos médicos têm considerado tais casos latentes ou assintomáticos clinicamente insignificantes. No meu grupo de pesquisa e laboratório, focalizamos a biologia das infecções activas, especialmente em crianças, e a melhor forma de as prevenir ou tratar. Por mais de uma década, no entanto, tem havido múltiplos estudos de mudanças sutis, ou não tão sutis, nos comportamentos animais associados à infecção latente por T. gondii. Ratos e ratos com uma infecção, por exemplo, perdem sua aversão ao cheiro de gatos, especialmente à urina de gato. Esta chamada atração felina fatal é perigosa para qualquer roedor destemido pela infecção; torna mais fácil para os gatos pegá-los e comê-los. Mas beneficia os gatos, que adquirem uma refeição fácil, e ajuda os parasitas, que ganham um novo reservatório. Descobrimos que os ratos cronicamente infectados têm mudanças de comportamento adicionais, tais como congelamento em um campo aberto, se preparando menos bem, perda de equilíbrio e diminuição da força de preensão. Estes comportamentos são típicos de um envelhecimento pouco saudável. Os cérebros dos ratos cronicamente infectados são menores do que os dos controles normais. Encontramos parasitas em quistos dentro de neurônios que tinham formado sinapses. Também vemos um processo inflamatório, especialmente dentro e ao lado da parte do cérebro associada à memória.
Existe um equivalente humano a tais mudanças de comportamento?
Eu costumava ter as minhas dúvidas, mas já não estou tão certo que esta mudança de comportamento envolva apenas roedores. Um estudo recente de Stanford mostrou mudanças nas moléculas do sistema imunológico no sangue de mulheres grávidas cronicamente e agudamente infectadas que não estavam presentes em controles combinados não infectados. Um grupo na Universidade Johns Hopkins encontrou subtis mas específicos défices de memória em jovens profissionais que tinham anticorpos para o parasita, em comparação com os controlos combinados.várias equipas de investigação procuraram efeitos na personalidade ou comportamento em humanos. Esses grupos descobriram que pacientes com esquizofrenia ou distúrbio obsessivo-compulsivo são estatisticamente mais propensos a ter uma infecção por T. gondii. Os homens infectados têm tempos de reacção mais lentos, e mais do dobro dos acidentes de trânsito. Há também associações de ter anticorpos ao parasita com doença bipolar, comportamento suicida, até mesmo uma disposição otimista, possivelmente relacionadas com os efeitos do parasita sobre a dopamina. Uma análise de 2012 da França, onde se estima que 43% das pessoas portam T. gondii, concluiu que os homens com uma infecção latente tendem a ser “mais dogmáticos, menos confiantes, mais invejosos, menos impulsivos e mais ordenados do que os homens não infectados”. As mulheres infectadas pareciam mais quentes, mais conscientes, mais persistentes, mais inseguras e mais santificadas”
Como se mede a santimônia?
Não sei o que fazer disso, ou dos muitos estudos de associação, porque é difícil saber o que veio primeiro: a infecção ou o traço. Há um cientista que acredita que ele é um exemplo de primeira pessoa. O pesquisador tcheco Jaroslav Flegr, professor da Charles University em Praga, fala e escreve sobre mudanças que notou em seu próprio comportamento após ter adquirido uma infecção por T. gondii. Ele tem argumentado que as infecções latentes por Toxoplasma fizeram com que os homens se retirassem mais, se tornassem hostis ou anti-sociais, ou mesmo ‘curmudgeonly’. As mulheres infectadas, por outro lado, procuram consolo através da ligação social e da nutrição. Elas estão inclinadas a cuidar e fazer amizade. Flegr tem sido conhecido por compará-las a “gatinhos sexuais”. Não me pergunte como isso se relaciona com a santimônia. Este tipo de informação está na literatura mas não está definitivamente provado como causa e efeito no momento.
Again, curmudgeonly behavior can be difficult to measure, yes?
Exatamente, então nosso laboratório prefere se concentrar em entender como T. gondii faz seus danos, os genes que iniciam este processo, bem como aqueles que protegem contra a infecção por Toxoplasma. Queremos desenvolver medicamentos para curá-la, e fazer uma vacina para preveni-la. No processo de nossos estudos genéticos, no entanto, temos atravessado múltiplas conexões entre os caminhos genéticos que ajudam a controlar a infecção pelo T. gondii e aqueles implicados em doenças neurocomportamentais e neurodegeneração. Eu suspeito cada vez mais que este parasita – por via da resposta do sistema imunológico a ele e das interações diretas dos parasitas com o tronco neuronal hospedeiro e as células diferenciadas – está influenciando as mesmas vias que as associadas às doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer e possivelmente o autismo. E aponta pistas sobre como o parasita poderia contribuir para essas doenças para algumas pessoas geneticamente susceptíveis a elas expostas.
Como se fez a ligação?
Olhamos atentamente para os genes envolvidos na protecção de um hospedeiro contra este parasita. Um estudo de 2006 da França identificou uma pequena região no cromossoma 10 do rato, agora chamada Toxo1. Esta região contém cerca de 30 genes. Eles descobriram que alguns desses genes desempenham um papel central na prevenção da proliferação do parasita e da sua propagação nas células de ratos. Curiosamente, os genes que protegem contra o Toxo vieram de ratos Lewis, um animal padrão, dócil e experimental, criado durante gerações em laboratório. Os genes que não conseguem prevenir o Toxo são comuns em ratos marrons da Noruega, os durões, o que muitas pessoas chamam de “ratos de esgoto”. Naquela época, nossos colegas na França, nas Universidades de Grenoble e Toulouse, estavam tendo dificuldade em determinar quais genes dentro da região poderiam ser cruciais para isso. O trabalho deles em ratos nos levou a procurar semelhanças na região dos genes em humanos. Isto lançou nossos estudos para rastrear um conjunto similar de genes, com algumas diferenças significativas, para o cromossomo humano 17.Nossas décadas de trabalho com pacientes nos deram um enorme avanço. Seguimos cerca de 250 famílias – cada uma inclui uma mãe, um pai e uma criança infectada com Toxoplasma in utero. Em cerca de 20 dessas famílias, temos conjuntos de gêmeos que foram expostos juntos. Em alguns casos, temos gêmeos idênticos, ambos muito doentes, com as mesmas manifestações de infecção. Em outros casos, os sintomas são mínimos. Nos casos que envolvem gémeos não idênticos, por vezes um dos pares é profundamente afectado e o outro parece normal. Portanto, sabemos que herdar variantes gênicas de proteção ou suscetibilidade da mãe e do pai pode fazer a diferença. Estamos agora analisando atentamente cada um desses e genes adicionais.
O que esses genes fazem e o que você aprendeu? Acabamos de publicar um artigo sobre ALOX12 na revista Infecção e Imunidade. Estamos no início do processo de estudo de todos os genes, mas os resultados até agora são fascinantes. Usamos uma abordagem de candidato a gene. Os dois primeiros genes que examinamos, um de cada extremo da região de Toxo1, tinham variações que se correlacionam a um nível elevado com a suscetibilidade ou resistência. Anteriormente, tínhamos encontrado isto no gene no fundo da região, conhecido como lagarta na altura. Neste trabalho atual, nós o encontramos em um gene na parte superior da região, chamado ALOX12. Este é um gene de morte celular.
Tecnicamente, é uma lipoxigenase que adiciona um oxigênio tóxico e instável ao 12º carbono do ácido araquidônico – criando uma molécula biologicamente nociva. Outros tinham encontrado evidências de ALOX12 influenciando os resultados em diabetes, doença neurodegenerativa e esquizofrenia, mas não havia nada conhecido sobre seu papel nas doenças infecciosas.Quando testamos variações deste gene de diferentes pais e filhos, descobrimos que certas variações alelo-particulares de quatro pedaços do gene eram significativamente diferentes, e que estas diferenças estavam associadas à suscetibilidade. Quando reduzimos o ALOX12, as atividades inflamatórias e de morte celular que protegem contra a toxoplasmose diminuíram. Tornou-se provável que certas variantes deste gene fossem mais eficazes do que outras para desencadear inflamações e matar células infectadas e parasitas próximos. Com o produto enzimático deste gene, houve um efeito mais forte em manter a infecção contida nas células humanas. Sem o produto deste gene, as mesmas células não eram capazes de restringir a infecção. Quando testamos estas células com o gene ALOX12 tornado inativo, os parasitas proliferaram rapidamente. O outro gene na outra extremidade da região, conhecido como lagarta ou NALP1, teve um efeito semelhante. Publicamos isto em 2011.
Existe um lado negativo nestes genes agressivos antiparasitas?
Estes fatores de morte celular encontrados neste grupo crítico de genes chamado Toxo1 são importantes para limitar esta infecção. Mas agora suspeitamos que a alta actividade destes genes mais tarde na vida pode ter um efeito prejudicial, matando não só as células hospedeiras dos parasitas, mas também os inocentes espectadores. Isto é conjectura, mas pode ajudar a explicar porque um polimorfismo genético que parece desempenhar um papel no aparecimento de doenças do envelhecimento, ainda pode ser preferido pela evolução por sua capacidade de prevenir ou controlar uma infecção comum no início da vida, especialmente na idade da criança.
Por que estes genes focalizariam seus efeitos no comportamento ou doença neurológica?
Toxoplasma infecta as células nervosas. Certas versões de ALOX12 e NALP1 podem ajudar uma pessoa infectada a montar uma resposta forte, precoce, protetora e imunológica, matando parasitas, células infectadas, bem como células próximas. Mas também sabemos que o ALOX12 está associado a doenças relacionadas com o envelhecimento e perda de memória. Quando utilizamos nossas descobertas sobre ALOX12 com programas de sistemas-biologia, usados para mapear caminhos, percebemos que muitos desses caminhos também estavam em jogo em várias doenças neurodegenerativas, tais como Alzheimer e até mesmo esquizofrenia. Alguns podem contribuir para a aterosclerose ou diabetes. Quando esta poderosa resposta imunológica permanece no trabalho, pode ter efeitos que podem ser prejudiciais. Medicamentos mais eficazes ou uma vacina podem proteger contra as doenças devastadoras que este parasita causa. Este trabalho recente levanta a possibilidade de que melhores tratamentos, controlando ou eliminando rapidamente a infecção, podem também reduzir as doenças relacionadas com a idade que especulamos que possam estar associadas ao toxoplasma para algumas pessoas.
Este é um grande projeto. Parece ter muitos parceiros neste esforço, sim?
Esta tem sido uma colaboração maravilhosa com colegas em França, Inglaterra e Canadá e uma equipa na Universidade do Kansas, juntamente com o trabalho de um grupo notável de jovens cientistas no meu próprio laboratório.
Isso é encorajador. Com quem você está trabalhando para fazer avançar esta descoberta?
Estamos trabalhando em nossos próprios programas de pesquisa e grupo de laboratório e com colegas em New Haven, o Instituto J Craig Ventner, e o Instituto de Biologia de Sistemas em Seattle e vários outros colegas. Estamos muito entusiasmados com os conhecimentos e o potencial para avançar na prevenção e tratamento que este trabalho está proporcionando.