O perfil de segurança e tolerabilidade da bilastina para urticária crônica em crianças

Bases farmacológicas para o uso de anti-histamínicos

Degranulação de mastócitos ativos é a base fisiopatológica das pápulas e angioedema, . Ela leva à liberação de histamina e outros mediadores inflamatórios, como fator ativador de plaquetas e citocinas, e resulta na ativação sensorial do nervo, vasodilatação e extravasamento do plasma, bem como no recrutamento de células para lesões urinárias. Muitos sintomas de urticária são mediados principalmente pela ação da histamina nos receptores de H1 localizados nas células endoteliais (a wheal), nos nervos sensoriais (erupção neurogênica e prurido), nas células do sistema nervoso central, células musculares lisas (vasos sanguíneos e sistema respiratório), condrócitos, hepatócitos, dendrócitos, monócitos, neutrófilos e linfócitos . O uso contínuo de anti-histamínicos H1 em urticária crônica é apoiado não apenas pelos resultados de ensaios clínicos, mas também pelo mecanismo de ação desses medicamentos, que são agonistas inversos com afinidade preferencial pelo estado inativo do receptor de histamina H1 e o estabilizam nessa conformação, deslocando o equilíbrio para o estado inativo. Os anti-histamínicos de segunda geração H1 são o tratamento de primeira linha de escolha, devido ao seu perfil de tolerabilidade favorável e à longa duração de acção. Os pacientes devem ser instruídos a tomar o medicamento diariamente e não a pedido .

Farmacologia, eficácia e segurança da bilastina

Perfil farmacológico

Bilastina demonstrou in vitro ter marcada seletividade/elevada afinidade para os receptores de histamina H1, e ter um longo tempo de residência no receptor de histamina H1, o que pode explicar a duração prolongada da ação . A bilastina é rapidamente absorvida após a administração oral. . Tem um baixo potencial de interacção metabólica medicamentosa por não interagir significativamente com o sistema enzimático CYP in vitro, e não sofre um metabolismo significativo em humanos . No teste do soro e da erupção cutânea em voluntários saudáveis, o início da bilastina ocorreu em 1 h e a redução da sensação de coceira foi melhor que a da desloratadina (p < 0,05) e para a rupatadina (p < 0,01) . Não são necessários ajustes de dosagem em pacientes com comprometimento renal leve, moderado ou grave, com comprometimento hepático, e em idosos, endossando um bom perfil de tolerabilidade. A bilastina tem uma alta afinidade com a bomba de efluxo P-gP, e este efeito restringe o trânsito através da barreira hematoencefálica e limita o potencial de sedação . A PET (tomografia por emissão de pósitrons) mostrou que a bilastina tem uma ocupação cerebral do receptor H1 (H1RO) próxima a 0% e, portanto, pode ser considerada como um “anti-histamínico não penetrante no cérebro” . As ocupações do receptor de histamina H1 do cérebro de vários anti-histamínicos são mostradas na Fig. 1. Bilastina tem um potencial para atividade negligenciável do sistema nervoso central.

Dados de estudos em adultos

Eficácia em urticária crônica

Eficácia bilastina no tratamento da urticária foi demonstrada por um ensaio clínico aleatório em pacientes adultos . Bilastina e levocetirizina foram ambas significativamente mais eficazes do que placebo em relação à redução do escore médio total de sintomas, SST, número de pás e tamanho máximo das pás, e escore do Índice de Qualidade de Vida Dermatológica (DLQI). Além disso, o desconforto associado à urticária (p < 0,001 para mudança do dia 0 para o dia 28, e p < 0,001 para bilastina/levocetirizina vs placebo) e distúrbio do sono (p < 0,001 para bilastina/levocetirizina vs placebo, usando o teste Qui quadrado) foram significativamente reduzidos após o tratamento com bilastina ou levocetirizina em comparação ao placebo . A eficácia da bilastina também foi avaliada vs placebo, e mantida até 52 semanas em um estudo aberto em pacientes japoneses com urticária crônica .

Segurança e tolerabilidade

Para bilastina, um perfil de segurança favorável foi observado em ensaios clínicos e em estudos da vida real, tanto em adultos quanto em crianças. Primeiro, foi observada a ausência de sedação, como esperado para um medicamento com H1RO próximo a 0% e considerado um “anti-histamínico não penetrante no cérebro” .

Uma revisão dos dados de segurança de ensaios clínicos bem concebidos, publicados antes de 2011, incluiu mais de 3000 pacientes tratados ou voluntários, e concluiu que a bilastina satisfazia os requisitos de longa duração, eficaz e segura terapia . Além disso, Yagami et al. avaliaram a segurança de longo prazo da bilastina 20 mg diários por até 52 semanas em pacientes com urticária .

As efeitos do SNC são a principal questão de tolerabilidade aos anti-histamínicos, estudos adicionais investigaram algumas condições e atividades específicas que podem ser encontradas na vida real ou que podem ser importantes por razões profissionais ou acadêmicas e podem estar relacionadas aos receptores centrais de H1-histamina. Esses estudos descobriram que a bilastina não interferiu com o desempenho em adultos em muitas atividades diferentes (como dirigir, administração concomitante com álcool, condição hipóxica hipobárica). Esse perfil do SNC em adultos sugere que a bilastina pode ser uma droga adequada também para crianças que precisam que a atenção não seja prejudicada pela terapia. Além disso, em estudos clínicos, a bilastina não foi associada a nenhum prolongamento do intervalo QTc clinicamente relevante .

Dados de estudos pediátricos

Esses dados tranquilizadores de segurança sobre sujeitos adultos motivaram investigações adicionais na população pediátrica e um Plano de Investigação Pediátrica foi projetado de acordo com as exigências do Comitê Pediátrico da Agência Européia de Medicamentos. Apenas bilastina e rupatadina foram investigadas em tal plano, entre os anti-histamínicos de segunda geração. Um estudo clínico de grupo paralelo fase III, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, foi realizado para avaliar a segurança e a tolerabilidade da bilastina 10 mg uma vez ao dia em crianças de 2-11 anos com rinoconjuntivite alérgica ou CU . Vários estudos, visando determinar a indicação pediátrica, também foram realizados para a cetirizina, levocetirizina, desloradina, fexofenadina e loratadina ou rupatadina; para uso pediátrico, as autoridades reguladoras locais ainda decidem sobre a idade mínima do sujeito que pode variar de 6 meses a 12 anos, para o mesmo medicamento, em relação ao país.

Para confirmar a dose adequada na população pediátrica, foi aplicada uma abordagem semi-mecanicista para prever a farmacocinética bilastínica em crianças, assumindo a mesma farmacodinâmica descrita em adultos. A realização de ensaios de dosagem em crianças nem sempre é ética ou viável, particularmente para as idades mais jovens. É importante salientar que é neste último grupo que a dosagem pode ser mais inadequada se os processos de maturação não forem considerados. O modelo foi utilizado para simular a evolução temporal dos níveis plasmáticos e os efeitos da pápula e da erupção cutânea após várias doses. As simulações suportaram a seleção de 10 mg/dia em crianças de 2 a 12 anos de idade .

A dose foi escolhida com base em um modelo anterior que foi posteriormente confirmado por um estudo farmacocinético pediátrico que estabeleceu que uma dose de 10 mg de bilastina em crianças de 2 a 12 anos de idade proporcionou uma exposição sistêmica equivalente a uma dose de 20 mg em adultos . Meninos e meninas de 2-11 anos de idade, com histórico documentado de rinoconjuntivite alérgica ou CU e com sintomas clínicos na entrada do estudo, foram inscritos; após a triagem, 509 sujeitos foram randomizados. Um comprimido dispersável oral de 10 mg de bilastina (n = 260) ou placebo (n = 249) foi administrado uma vez por dia pela manhã em condições de jejum durante 12 semanas. A variável de análise primária foi a proporção de crianças em cada grupo de tratamento sem eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) durante o curso do estudo. A avaliação da sonolência/sedação com o Questionário do Sono Pediátrico (PSQ) estava entre as variáveis secundárias. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento para incidência de ETEAs ou ETEAs relacionadas na população em geral ou por subgrupo de idade. A maioria das EQUIPE relacionadas foram de intensidade leve a moderada. A pontuação do PSQ para sonolência/sedação diminuiu ligeiramente da linha de base para a semana 12, tanto no grupo bilastina 10 mg como no grupo placebo (Fig. 2). As diferenças entre os grupos não foram estatisticamente significativas para a pontuação total ou para as pontuações nos domínios individuais .

Relevância do perfil não-sedante para crianças

Sonolência diurna excessiva (SED) e aprendizagem associada, atenção/hiperactividade e problemas de conduta, numa amostra geral da população de 1500 crianças, verificou-se que a manifestação de doença concomitante, incluindo alergia, e não apenas o resultado de um sono deficiente objectivo. Na verdade, os sintomas da alergia podem ter efeitos prejudiciais sobre as funções cognitivas . O tratamento da urticária, tal como recomendado pelas directrizes actuais, visa um controlo duradouro dos sintomas e o bem-estar do doente . Para as crianças, isto significa que devem ser ajudadas a dormir confortavelmente e a evitar problemas de doença que possam comprometer o desempenho e a conduta escolar.

O tratamento da urticária em si não deve interferir na vida quotidiana e no desempenho escolar. Portanto, é muito importante que a URC seja tratada até o controle contínuo dos sintomas e que um anti-histamínico não sedativo seja usado nesta faixa etária. Os anti-histamínicos de primeira geração têm efeitos sedativos elevados e também os medicamentos de segunda geração podem ter um impacto negativo no estado de alerta e atenção. A bilastina tem um risco muito baixo de induzir sonolência, como sugerem os dados farmacológicos, e demonstrado por estudos clínicos tanto em adultos como em crianças, o que torna este medicamento um tratamento adequado para crianças que frequentam a escola .

A sonolência não deve ser induzida pelo tratamento, uma vez que tem efeitos adversos significativos na aprendizagem, humor e qualidade de vida . A relevância desta questão tem sido investigada exaustivamente numa coorte de crianças italianas do ensino primário. Foi detectado um agravamento significativo no desempenho em tarefas complexas desde meados da manhã, concomitantemente com o aumento da sonolência e foram encontradas correlações significativas entre sonolência subjetiva e desempenho complexo em todos os pontos . Como mencionado anteriormente, Calhoun et al. relataram a associação entre SED e deficiência dos pais, relatando aprendizagem, atenção/hiperactividade e problemas de conduta, numa amostra populacional geral de crianças de 6-12 anos de idade. As crianças foram submetidas a um polissonograma de 9-h, testes neurocognitivos abrangentes e escalas de classificação dos pais. Os resultados sugerem que a capacidade de atenção (por exemplo, concentração, escuta e distractibilidade) e o nível de actividade (por exemplo, excesso de actividade) das crianças em idade escolar com SDE deficientes e que este efeito foi suficientemente grande para ser detectado e relatado pelos pais. Problemas de aprendizagem foram relatados por 57% dos pais cujos filhos tinham SED, sugerindo que quanto mais adormecidos fossem, maior o risco de dificuldade de aprendizagem, trabalho escolar incompleto e desorganizado, notas baixas e problemas com leitura, escrita e aritmética. Isto estava de acordo com relatórios anteriores .

Além de problemas de aprendizagem e atenção/hiperatividade, problemas de conduta (por exemplo, irritabilidade e agressão) estavam associados à SED .

Finalmente, tanto a UC como seu tratamento poderiam induzir sonolência, e este efeito interferiria na aprendizagem e nas atividades cognitivas. Com base em dados obtidos em adultos, a bilastina foi autorizada a tratar crianças com UC por longos períodos para obter o controle dos sintomas. O excelente perfil de segurança sugere que também poderia ter um impacto favorável no desempenho escolar, atividades cognitivas e conduta em crianças.