Originas
CARRA foi fundada em 2002 com a missão de melhorar o cuidado das crianças com doença reumática, promovendo e conduzindo pesquisas clínicas e translacionais de alta qualidade. Desde sua fundação, CARRA cresceu para incluir 460 membros nos Estados Unidos e Canadá, incluindo 257 reumatologistas pediátricos com treinamento de fellowship suficiente para se qualificar para a certificação pelo American Board of Pediatrics ou pelo Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, respectivamente. Em 2014, CARRA tornou-se legalmente reconhecida nos Estados Unidos como uma organização científica incorporada sem fins lucrativos sob o nome “CARRA Inc.” .
O Registro CARRA inicial (agora referido como o “CARRA Legacy Registry”) foi estabelecido em 2009 através de financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde . Esse financiamento estabeleceu a estrutura organizacional, de pesquisa clínica e informática para um registro nacional de 60 locais e permitiu o desenvolvimento de um estudo observacional prospectivo multicêntrico de crianças com uma grande variedade de condições reumáticas definidas. Durante sua operação de 2010 a 2014, o CARRA Legacy Registry registrou com sucesso o maior número de pacientes com reumatologia pediátrica até o momento: 9.587 participantes incluindo 6.607 com JIA, 1.217 com LESC, e 688 com MDM. Os dados do Legacy Registry foram analisados e apresentados em várias publicações revisadas por pares .
Para criar uma infra-estrutura de registro escalável para coleta segura de dados e compartilhamento de dados de pesquisa, o Legacy Registry combinou mecanismos estabelecidos para coleta de dados eletrônicos baseados na web com abordagens novas e inovadoras para compartilhamento de dados . O Registro Legado também apoiou uma sólida iniciativa de treinamento para investigadores de sites e coordenadores de pesquisa, ajudando a criar infra-estrutura para pesquisa em sites do Registro e promover uma cultura geral de participação universal na pesquisa.
Apesar do óbvio sucesso do Registro Legado CARRA, houve limitações devido aos procedimentos de coleta de dados. Os participantes do Registro Legado representavam uma amostra de conveniência e a generalização dos dados era difícil de avaliar. Um conjunto parcimonioso de elementos de dados foi coletado para demonstrar a viabilidade da nova infra-estrutura, e informações detalhadas sobre medicamentos não foram incluídas. Devido ao financiamento limitado, a recolha de dados de cada visita de acompanhamento de 6 meses não foi sistemática. Portanto, não foi possível realizar análises detalhadas e imparciais da segurança e eficácia dos medicamentos.
Não obstante, o Registo do Legado demonstrou com sucesso as capacidades e a infra-estrutura da rede CARRA para inscrever e recolher dados longitudinais sobre um grande número de participantes de doenças reumáticas pediátricas. Isto forneceu a base para uma plataforma adequada para conduzir uma farmacovigilância pós-comercialização aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos, assim como uma rigorosa pesquisa de eficácia comparativa. A fim de cumprir as novas missões e acomodar novas fontes de financiamento, o Legacy Registry fechou para matrícula e acompanhamento em outubro de 2014. Posteriormente, em julho de 2015, os primeiros sujeitos com JIA foram inscritos no novo Registro CARRA.
Objetivos
O objetivo principal do Registro CARRA é coletar prospectivamente dados essenciais para avaliar a segurança de agentes terapêuticos em crianças, adolescentes e adultos jovens com doenças reumáticas infantis. O conceito de um registro baseado em doenças (e não em drogas) para farmacovigilância ganhou importante tração inicial em maio de 2009, quando a FDA realizou um workshop público sobre o desenvolvimento de um registro observacional consolidado de reumatologia pediátrica. Nos anos seguintes, foi cada vez mais reconhecido por todas as partes interessadas que o modelo histórico de registros prospectivos individuais baseados em drogas para cada novo agente terapêutico era insustentável e inadequado devido a vários desafios . Primeiro, a competição pela inscrição de sujeitos entre os registros individuais de medicamentos criou dificuldades no recrutamento de um número adequado de pacientes comparadores. Em segundo lugar, a dinâmica e complexidade do histórico de medicamentos tornou a atribuição de pacientes a um único registro implausível. Além disso, o tamanho das amostras e a duração do acompanhamento longitudinal nos registros baseados em medicamentos existentes eram geralmente muito pequenos para detectar eventos incomuns, mas importantes.
O Registro CARRA tem múltiplos objetivos secundários, incluindo documentação do curso clínico e padrões de tratamento medicamentoso dos pacientes ao longo do tempo, avaliação dos resultados clínicos (incluindo resultados relatados pelos pacientes) associados ao uso de agentes terapêuticos e avaliação de outros fatores que não o tratamento medicamentoso que estão associados a resultados de doenças específicas. A adição de uma coleta de biospecimes direcionada à coleta de dados do Registro permitirá estudos translacionais da patogênese da doença e da resposta à terapia.
Sites clínicos clínicos
Sites do Registro CARRA são compostos de práticas reumatológicas pediátricas que contêm pelo menos um membro reumatologista pediátrico ativo do CARRA e estão localizados em todos os Estados Unidos e Canadá.
Procedimentos de inscrição
Participantes potenciais são recrutados a partir de sites clínicos ativados do Registro CARRA. Os critérios gerais de inclusão no Registro CARRA são simples: início da doença reumática antes dos 19 anos de idade (16 anos para a JIA) e idade atual inferior a 21 anos. No entanto, as restrições de recursos inicialmente limitavam a inscrição de crianças diagnosticadas com AJ. Além disso, para facilitar os estudos de coorte dentro da base de dados do Registro, houve inscrição preferencial (produzida através de pagamentos por paciente aos locais) de crianças recém-diagnosticadas nos 6 meses anteriores ou recém-iniciadas em terapia com metotrexato ou um agente biológico. Mais recentemente, crianças com AIJ sistêmica ou com histórico de artrite em 5 ou mais articulações cumulativas também foram preferencialmente inscritas. A matrícula de crianças com LES começou em março de 2017, e a matrícula de crianças com JDM e esclerodermia localizada e esclerose sistêmica é antecipada mais tarde em 2017.
O Registro foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Duke University (IRB) e cada local participante obteve aprovação local do IRB. Catorze locais usam um modelo IRB dependente no qual seu IRB local cedeu a revisão para o IRB da Duke. Os pacientes elegíveis são consentidos para a participação de pesquisadores e coordenadores de pesquisa do local da maneira usual. A opção pelo consentimento livre e esclarecido eletrônico usando um dispositivo tablet interativo terá início em 2017. Os participantes do Registro concordam em fornecer resultados relatados pelo paciente/parente a cada visita ao Registro e a serem contatados por telefone caso interrompam os cuidados médicos regulares em um local de Registro da CARRA (por exemplo, transição para um provedor de cuidados reumatológicos para adultos). Dados previamente coletados de antigos participantes do Registro podem ser vinculados aos dados do novo Registro CARRA usando o número de identificação do CARRA Legacy Registry fornecido pelo site. Os participantes também concordam com a potencial ligação dos seus dados a fontes de dados externas (por exemplo, registos de cancro) com protecção da sua identidade pessoal. O Registo CARRA mantém duas bases de dados para estes fins: uma com um conjunto limitado de dados de pesquisa disponíveis para investigadores autorizados, e uma segunda base de dados separada contendo identificadores pessoais e informações de contacto, que só podem ser visualizadas por um site do participante autorizado e pelo pessoal “corrector honesto” no centro de coordenação de dados central. Este acordo fornece um buffer aprovado pelo CRI entre os dados para pesquisa e os dados para contato do participante. Os participantes também têm a opção de consentir para a futura coleta de biospecimens.
Coleta de dados
Os dados são coletados no contexto de cuidados clínicos de rotina, mas não podem ser carregados diretamente de um registro de saúde eletrônico. A CARRA paga os sites por cada visita com entrada de dados completada, e a maioria dos sites emprega um coordenador de pesquisa. A Tabela 1 lista os dados de base coletados no momento da inscrição. Esses mesmos elementos de dados são coletados ou atualizados nas visitas de acompanhamento subseqüentes que ocorrem aproximadamente a cada 6 meses como parte da prática clínica de rotina. Os dados de acompanhamento também são coletados no início do tratamento com metotrexato ou um agente biológico, independentemente de isso ocorrer em uma visita de acompanhamento de rotina de 6 meses. Há uma sobreposição significativa entre os elementos de dados do Registro atual e os elementos de dados do Registro Legado; entretanto, o Registro atual coleta adicionalmente resultados laboratoriais, informações detalhadas sobre o uso de medicamentos, avaliações clínicas adicionais e mais resultados relatados pelos pacientes. Detalhes precisos sobre os elementos de dados podem ser fornecidos pela CARRA a potenciais colaboradores mediante solicitação. Como mostrado na Tabela 1, múltiplas medidas derivadas, incluindo a Resposta Pediátrica e a Erupção de Doenças do American College of Rheumatology (ACR) , o Escore de Atividade da Artrite Juvenil (JADAS) e a definição provisória de doença inativa do ACR, podem ser todas determinadas a partir dos dados coletados em cada visita ao Registro.
Além das medidas clínicas padrão e do histórico coletado em cada acompanhamento, o Registro CARRA coleta sistematicamente dados sobre eventos de segurança, especificamente eventos adversos graves (EAS) e eventos de interesse especial (ESIs). Os EAS são definidos pelos critérios padrão utilizados pela FDA e outros . Os ESIs são eventos pré-especificados, definidos por protocolo, de particular preocupação e interesse devido a uma possível associação com agentes terapêuticos mais recentes, mas que podem não corresponder à definição de um EAS. Exemplos de ESIs incluem a neurite óptica e a tuberculose. Os dados sobre eventos de segurança são reportados assim que são descobertos pelos investigadores do local de registo CARRA, independentemente do tempo decorrido desde a última entrada de dados. Os dados são inseridos usando um formulário padrão que inclui informações detalhadas sobre o início do evento, estudos diagnósticos, tratamento e resultado do evento, e medicamentos recentes. Os códigos MedDRA são atribuídos a todos os SAE e ESI de forma centralizada no centro de coordenação de dados por especialistas em codificação clínica. Documentação adicional de eventos de segurança, tais como resumos de alta hospitalar ou relatórios de patologia, são obtidos para aumentar a especificidade e precisão de quaisquer eventos de segurança raros identificados.
Desfechos reportados por pacientes
Existe um reconhecimento crescente da importância dos resultados reportados por pacientes (PROs) como pontos finais de estudo valiosos. Como mostrado na Tabela 1, o Registro CARRA coleta avaliações de doenças dos pacientes e/ou dos pais, assim como medidas PROMIS® relevantes, como a Medida Pediatric Global Health (PGH-7). A coleta eletrônica de PROs foi iniciada nos locais do Registro em 2017 usando dispositivos tablet, com a opção de os participantes da pesquisa também enviarem PROs eletronicamente entre encontros clínicos usando seu próprio dispositivo móvel em casa.
Como uma organização membro da ‘Rede de Pacientes, Advocates and Rheumatology Teams for Research and Service’ (PARTNERS) Consortium Patient-Powered Research Network , o Registro CARRA suporta o recontacto dos participantes do Registro para coleta de PROs novas e/ou de acompanhamento. Os PARCEIROS também utilizam a infra-estrutura informática do Registro para abrigar dados PRO e fenotípicos associados contribuídos por outras organizações PARCEIROS, disponibilizando assim estes dados para consulta simultânea e federada em todas as fontes de dados contribuídas.
Entrada e validação de dados
O centro coordenador de dados do Registro é o Duke Clinical Research Institute (DCRI). O pessoal do DCRI treinou todos os centros clínicos em práticas apropriadas para a coleta de dados, seguindo procedimentos operacionais padrão. Os dados são inseridos usando uma interface baseada na web com verificações programadas de validade e consistência. Se dados incompletos ou imprecisos forem posteriormente identificados, os pedidos de esclarecimento de dados são enviados aos locais até que os problemas sejam resolvidos e todos os dados necessários estejam completos. A fim de assegurar a conformidade total com os regulamentos da FDA para o uso aceitável de registros eletrônicos para ensaios clínicos (ou seja, 21 CFR Part 11 compliance), trilhas de auditoria detalhadas são mantidas para todas as entradas relevantes ou revisões subsequentes dos dados.
Permanência a longo prazo
O Registro CARRA pretende coletar dados por um mínimo de 10 anos para cada paciente inscrito. Os participantes continuam a contribuir com dados em um site do Registro CARRA, desde que continuem a receber cuidados lá. Se os pacientes inscritos interromperem os cuidados de um local de Registro (por exemplo, por causa da recolocação geográfica ou envelhecimento fora dos cuidados pediátricos) seu acompanhamento subseqüente é transferido para um call center de Registro centralizado no DCRI para maximizar a possibilidade de manter contato a longo prazo e coleta de dados longitudinais para cada participante. A central telefônica contacta individualmente cada participante e continua a coletar dados relatados pelos pacientes sobre o uso de medicamentos, atividade da doença, PROs e eventos de segurança. Esta abordagem tem sido bem sucedida em outros grandes estudos observacionais de longo prazo realizados pelo DCRI .
Estudos de farmacovigilância
CARRA Inc., como patrocinadora do Registro CARRA, estabeleceu acordos com empresas farmacêuticas para montar conjuntos de dados clínicos alimentados para detectar sinais de segurança de farmacovigilância, ao mesmo tempo em que satisfaz os compromissos e exigências pós-comercialização junto às autoridades reguladoras, como a FDA. Atualmente, a CARRA tem acordos ativos para estudar a segurança do canakinumab (Novartis Pharma AG, Basiléia, Suíça) em crianças com JIA sistêmica e tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basiléia, Suíça) em crianças com JIA poliarticular. CARRA mantém a propriedade de todos os dados do Registro, bem como total independência científica e direito de publicação.
Subestudos
Um dos princípios organizadores do Registro CARRA tem sido a capacidade de adicionar facilmente novos subestudos modulares em camadas sobre a infra-estrutura de registro existente. Com o financiamento do NIAMS/NIH , foram desenvolvidos, padronizados e publicados simultaneamente com o início do Registro do Legado CARRA vários Planos de Tratamento de Consenso (CTPs) específicos de doenças. Após o sucesso do estudo piloto dos PTCs sistêmicos da JIA financiado pela Arthritis Foundation, foi obtido financiamento da Genentech para conduzir um estudo em escala real intitulado “First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)” e a matrícula começou em 2016. Um estudo de concepção semelhante dos PTCs JIA poliarticulares, intitulado “Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” e financiado pelo PCORI está actualmente a inscrever os participantes. A coleção de biospecimes para estudos translacionais foi financiada de forma independente para ambos os estudos: STOP-JIA pela Fundação Artrite e CARRA; e FROST pela Fundação JIA Sistêmica. Separado dos estudos baseados no CTP, um estudo modular para retorno piloto dos resultados da pesquisa aos pacientes foi concluído (NIH/NLM), e um novo estudo para validar PROs entre crianças com JIA e SLE infantil (NIH/NIAMS) está em andamento. Estes estudos representam o primeiro de muitos destes subestudos observacionais modulares previstos para o Registo CARRA.
Estudos intervencionais
Estudos intervencionais que aproveitam a infra-estrutura do Registo CARRA e que utilizam o Registo CARRA para a recolha de dados estão em desenvolvimento. Tanto estudos explicativos/eficazes (por exemplo, placebo-controlado, ensaio clínico aleatório) como estudos pragmáticos/eficazes (por exemplo, grande estudo aleatório de dois padrões de cuidados) poderiam ser incorporados. Além das eficiências proporcionadas pela infra-estrutura do Registro, existem outros benefícios potenciais da realização de estudos intervencionistas de um subconjunto de pacientes inscritos no Registro. O curso da doença e os resultados dos pacientes que atendem aos critérios de inclusão do estudo intervencionista mas que não estão inscritos no subestudo podem ser observados no Registro, proporcionando assim uma visão da validade externa e da generalização dos resultados do estudo intervencionista. Além disso, os sujeitos do estudo intervencionista permanecerão no Registro após a conclusão do estudo, auxiliando muito na avaliação dos efeitos a longo prazo da intervenção.
Recolha de biopespecimens
Biospecimens inicialmente serão coletados de pacientes matriculados em subestudos financiados para investigar objetivos específicos do estudo translacional; plasma, soro, sangue total e RNA estão sendo coletados atualmente para os estudos STOP-JIA e FROST CTP. Os objetivos futuros incluem a coleta de biospecimens de todos os participantes do Registro e a criação de um biorepositório CARRA para disponibilizar as amostras aos investigadores.
Partilha de dados
O Registro CARRA utiliza uma infra-estrutura de dados que fornece a cada site participante acesso total a todos os dados que seus investigadores contribuem para a rede, bem como a capacidade de cada investigador do Registro realizar consultas desidentificadas e agregadas de dados alojados em todos os sites da rede . Além disso, o acesso aos dados é fornecido de forma escalonada, permitindo que os investigadores autorizados consultem os resultados de vários estudos CARRA e fontes de dados ao longo do tempo, enquanto fornecem filtragem dos identificadores dos pacientes de acordo com as permissões do investigador. Consultas específicas podem retornar dados abrangentes e longitudinais sobre indivíduos participantes em diferentes estudos.
CARRA formulou políticas padronizadas para compartilhamento de dados e biospecimen (https://carragroup.org/policies_templates) e lançou uma plataforma online para que os investigadores possam solicitar e acompanhar o progresso de seus dados e pedidos de compartilhamento de biospecimen. As políticas existentes de compartilhamento de dados são projetadas para amplo acesso aos dados, ao mesmo tempo em que proporcionam mecanismos formais que incentivam a colaboração em vez da concorrência por parte dos investigadores, garantindo oportunidades e tratamento equitativo para investigadores experientes, docentes júnior e bolsistas para perseguir seus interesses de pesquisa, e priorizando o acesso aos dados para colaboradores ativos do Registro, independentemente do tamanho do site. O acesso aos dados e biografias não está restrito aos sites do Registro CARRA.
Apoio financeiro
O Registro CARRA é de propriedade da CARRA Inc. e apoiado pela CARRA Inc. A Arthritis Foundation apoia financeiramente a CARRA Inc., incluindo um financiamento significativo para o funcionamento do Registo CARRA. A CARRA Inc. recebe fundos de empresas farmacêuticas em troca de acesso a conjuntos pré-definidos de dados de vigilância de segurança pós-comercialização. O financiamento independente para outros estudos e sub-estudos do Registro ajuda a suportar os custos gerais de infra-estrutura do Registro.
Liderança
O Registro CARRA é supervisionado por um Comitê Executivo (Presidente, Vice-Presidente, Diretor Científico, Gerente de Operações de Pesquisa CARRA, e líder do projeto DCRI) que recebe apoio salarial da CARRA. Para desenvolver a experiência nos aspectos operacionais e científicos do Registo e facilitar o planeamento da sucessão, a CARRA patrocina estágios de investigação de um ano no Registo para reumatologistas pediátricos que tenham completado formação clínica.