O efeito do tempo de isquemia fria na função retardada do enxerto e rejeição aguda no transplante renal Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Resumo

O objetivo deste estudo é avaliar o impacto do tempo de isquemia fria (IRC) na função de enxerto retardado (DGF) e rejeição aguda (RA) entre receptores de transplante renal de doadores falecidos. Os prontuários de 111 pacientes que foram submetidos a transplante renal de doadores falecidos entre novembro de 1994 e julho de 2009 foram analisados retrospectivamente. O DGF foi observado em 54% dos pacientes e a prevalência de RA no primeiro ano após o transplante foi de 9,9%. A incidência de DGF foi maior entre os pacientes com TRC mais longo. Não houve correlação entre os episódios de IRC e RA. Maior peso corporal dos receptores e doadores, histórico de transfusão de sangue prévio e idade avançada do doador foram relacionados com DGF. Os pacientes com DGF tinham níveis mais elevados de creatinina sérica no primeiro, terceiro e quinto anos. Havia uma correlação negativa entre o peso corporal do receptor e o clearance de creatinina no primeiro ano. O IDC tem um papel importante no desenvolvimento do DGF como um fator de risco modificável. Além disso, doadores com idade avançada e maior peso corporal, bem como receptores com maior peso corporal e histórico de transfusões de sangue, estão em risco para o desenvolvimento de DGF. A prevenção do DGF pode ajudar a melhorar a função do enxerto no primeiro, terceiro e quinto anos e encurtar a permanência hospitalar.

Como citar este artigo:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. O efeito do tempo de isquemia fria na função retardada do enxerto e rejeição aguda no transplante renal. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

Como citar esta URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. O efeito do tempo de isquemia fria na função retardada do enxerto e rejeição aguda no transplante renal. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Disponível em: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introdução

Tempo de isquemia fria (IRC) tem um papel crucial no sucesso do transplante renal de doadores falecidos. A rejeição aguda (RA) e a função do enxerto tardio (DGF) são dois fatores importantes a serem evitados no período pós-transplante precoce. O DGF foi definido como a necessidade de diálise na primeira semana após o transplante. A prevalência relatada de DGF varia entre 10% e 40% e é afetada por fatores imu-nológicos e não-imunológicos. Menores taxas de sobrevivência dos enxertos e pior função do enxerto são observadas nos receptores com DGF.
AR é definido como um ataque imunológico contra o enxerto após o transplante. Embora a prevalência de RA tenha diminuído de 50% para 10-15% com o uso de novos agentes imunossupressores durante a última década, ainda é um problema importante para a função do enxerto em períodos precoces e tardios.

A relação entre o IRC e o DGF já foi demonstrada anteriormente, mas a relação entre o IRC e o RA ainda é controversa. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do IRC sobre o DGF e o RA após o transplante de rim de doador falecido. Além disso, avaliamos o efeito do IRC, RA e DGF na função do enxerto em um, três e cinco anos após o transplante, o que torna este estudo especialmente importante.

Materiais e Métodos

Seleção do paciente
De outubro de 1994 a junho de 2009, 188 pacientes foram submetidos a transplante renal falecido no Hospital de Pesquisa Izmir Tepecik, Turquia. Foram excluídos do estudo os transplantes de múltiplos órgãos (n = 5), transplantes posteriores (n = 6), transplantes de doadores sem coração (n = 2), pacientes com conversão de inibidores de calcineurina (CNIs) para inibidores de m-tor (n = 24) e aqueles com dados insuficientes (n = 40). Com a ajuda desses critérios de exclusão, pudemos nos concentrar em uma coorte homogênea. Um total de 111 receptores e seus quadros de doadores foram revistos retroativamente. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do Hospital de Pesquisa de Tepecik e realizado de acordo com a Declaração de Helsinki.
Retirada e imunossupressão de órgãos
Seleção de doadores foi realizada pelo Sistema Nacional de Coordenação de Transplante de Tecidos e Órgãos. Todos os rins foram recuperados de doadores convencionais, falecidos com o diagnóstico de morte encefálica. Uma técnica cirúrgica padrão foi utilizada para a obtenção de órgãos e apenas o armazenamento a frio foi utilizado como método de preservação. A solução da Universidade de Wisconsin (UW) foi o único fluido de preservação utilizado durante todo o período do estudo.
Embora não seja um protocolo aceito, a globulina anti-thymocyte globulin (ATG) foi geralmente utilizada para pacientes com >3 desajustes de HLA, idade do doador >60 anos e CIT >24 h. Outros pacientes receberam bloqueadores receptores IL-2 (basiliximab ou daclizumab) para terapia de indução. Assim, o ATG foi utilizado em 29% dos indivíduos, os bloqueadores dos receptores IL-2 em 44,9% e a combinação de bloqueadores dos receptores ATG e IL-2 foi utilizada como tratamento de indução em 26,1% dos indivíduos. No primeiro dia de transplante, foram administrados esteróides de alta dose (duas doses de 250 mg) a todos os receptores. A dose de prednisolona foi reduzida gradualmente para 5 mg diários, e a maioria dos pacientes descontinuou a prednisolona no final do primeiro ano. Anti-metabolitos e agentes inibidores da calcineurina (CNIs) (ciclosporina e tacrolimus) foram utilizados para a terapia de manutenção. Os níveis sanguíneos alvo de ciclosporina e tacrolimus foram de 250-350 ng/mL e 10-15 ng/mL, respectivamente durante os primeiros seis meses após o transplante e 100-175 ng/mL e 6-10 ng/mL, respectivamente após o transplante.

Dados do receptor e do doador
Idade do receptor, sexo, peso, índice de massa corporal (IMC), número de inadequações do HLA, duração da diálise, DGF, RA, níveis de hemoglobina pré-operatória e creatinina sérica no primeiro, terceiro e quinto anos e clearance de creatinina no primeiro e quinto anos foram analisados. A idade do doador, sexo, peso, descasamento do HLA e ITC foram todos registrados.
CIT
Foi definida como a duração entre o início do armazenamento a frio e a reperfusão do enxerto. O TIJ foi agrupado em 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h e mais de 30 h para análise.
DGF
DGF foi definido como a necessidade de diálise na primeira semana após o transplante.
AR
Biópsia do aloenxerto foi realizada para avaliar os episódios de rejeição. Foram incluídos neste estudo apenas os casos comprovados por biópsia. Em nossa clínica, as biópsias protocolares são realizadas rotineiramente no sexto mês após o transplante (foi iniciado em 2004). Além disso, foi realizada biópsia diagnóstica para os casos suspeitos de rejeição. A primeira opção de tratamento da RA foi três bolus de 500 mg de metilprednisolona. A ATG (1-1,5 mg/kg doses por 3-7 dias) foi utilizada para o tratamento das rejeições resistentes aos esteróides.
Clarga de creatinina no primeiro e quinto anos
Clarga de creatinina foram calculadas usando a idade do receptor, sexo, peso e nível sérico de creatinina de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault.

Análise estatística

Análise estatística foi realizada usando o programa SPSS (v. 13 para windows). O teste qui-quadrado e o teste t de Student foram usados para variáveis quantitativas e para variáveis contínuas, respectivamente. O teste U de Mann-Whitney (duas amostras) ou o teste Kruskal-Wallis (mais de duas amostras) foi utilizado para análise de variáveis com distribuição anormal. Os seguintes covariáveis foram considerados nas análises de regressão logística: Idade do receptor e do doador, CIT, número de desajustes HLA, DGF (ausente vs. presente) e RA (ausente vs. presente). As variáveis quantitativas são expressas como média ± desvio padrão. O nível de significância é aceito em P <0,05.

Resultados

Idade média do receptor e do doador foram 35,2 ± 12 e 34 ± 18,7 anos, respectivamente. 65,7% dos receptores e 69,3% dos doadores eram do sexo masculino. Os dados demográficos e variáveis relacionadas a transplantes de doadores e receptores estão resumidos em .

Tabela 1: Dados demográficos do receptor e do doador. Clique aqui para visualizar

CIT
A média do CIT foi de 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). A distribuição dos pacientes de acordo com o IRC foi: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) e >30 h (n = 2). O número de doadores com IRC inferior a 20 h foi de 88 (84,6%). O número de doadores com IRC de 10-20 h foi de 65 (62,5%).

IRC de cavalo foi relacionado a menor incidência de DGF (P = 0,018). Quando o IDC foi dividido em grupos, a prevalência de DGF foi de 47,8%, 51,6%, 73,3% e 100% nos grupos de 10 h, 10-20 h, 20-30 h e mais de 30 h, respectivamente. Embora a incidência de DGF tenha sido maior nos grupos de 20-30 h e mais de 30 h de IDC, estes valores não foram estatisticamente significativos (P = 0,215).
Embora os níveis de creatinina sérica fossem maiores e o clearance de creatinina menor nos receptores no grupo de 20-30 h e mais de 30 h de IDC, não foram estatisticamente significativos (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 e P = 0,606) .

Tabela 2: O impacto do tempo de isquemia fria na função do enxerto retardado e episódios de rejeição aguda. Clique aqui para ver

A relação de permanência hospitalar com o TTI mostrou que a permanência hospitalar mais longa foi observada em pacientes com TTI mais longo (P = 0,012). O tempo de internação hospitalar foi especialmente maior nos pacientes com TTI acima de 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF foi observado em 54,8% dos receptores (n = 57), com uma duração média de 7,8 dias. A média do IDC foi de 15,9 ± 6,2 h e 13,3 ± 4,6 h em pacientes com e sem DGF, respectivamente. A correlação entre TIJ e DGF foi estatisticamente significativa (P = 0,018).
Ao comparar DGF com RA, a incidência de RA no grupo DGF-positivo foi de 8,6%, enquanto foi de 4,2% no grupo DGF-negativo (P = 0,358). IMC receptor superior, peso receptor e doador e histórico de transfusões de sangue foram relacionados ao desenvolvimento de DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 e P = 0,036). A incidência de DGF foi maior nos pares doador e receptor com idade avançada (P = 0,002 e P = 0,415). Não houve correlação com o número de desajustes de HLA e clearance pré-operatório de creatinina do receptor (P = 0,172 e P = 0,234). A permanência hospitalar foi de 19 ± 6 dias e 13 ± 6 dias em pacientes com e sem história de DGF, respectivamente (P = 0,001).
Os valores de creatinina sérica no primeiro, terceiro e quinto anos pós-transplante foram menores em pacientes sem DGF (P = 0,001, P = 0,001 e P = 0,014). Também, níveis mais altos de depuração de crea-tinina no primeiro e quinto anos pós-transplante foram observados em receptores sem DGF (P = 0,132, P = 0,290).
AR
Onze receptores (9,9%) tiveram episódios de RA no primeiro ano após o transplante. Apenas uma perda de enxerto devido a episódios de RA foi observada. Outros responderam ao tratamento da RA. CIT, histórico de transfusão de sangue do receptor, número de inadequações do HLA, seleção do tratamento por indução, idade do receptor e do doador, peso do receptor e do doador, IMC do receptor (avaliado para dados de 52 casos) e também doenças co-mórbidas (hipertensão arterial: 12, diabetes mellitus: 5, doença cardiovascular: 1, doença pulmonar obstrutiva crónica: 1, hepatite B: 2) não teve influência na ocorrência de RA. Além disso, a RA não estava relacionada à depuração de creatinina em um e cinco anos, assim como os níveis séricos de creatinina em um, três e cinco anos. A prevalência de episódios de RA foi maior em pacientes com DGF, mas esses dados não foram estatisticamente significativos (P = 0,358). Não houve diferença demonstrável na prevalência de RA entre receptores tratados com IL-2Ra ou ATG como tratamento por indução (P>0,05).

Fatores que afetam a creatinina sérica e o clearance de crea-tinina
A média do clearance de creatinina no primeiro e quinto anos foi de 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (mín 19, máx 133) e 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (mín 22, máx 138), respectivamente. Os níveis de creatinina sérica no primeiro, terceiro e quinto anos pós-transplante foram significativamente influenciados pelo DGF (P = 0,001, P = 0,001 e P = 0,014) . A idade avançada do doador foi associada com menor clearance de creatinina no primeiro e quinto anos pós-transplante (P = 0,012 e P = 0,015). Houve correlação negativa entre o peso do receptor e o clearance de creatinina no primeiro ano pós-transplante (P = 0,042). O RA, CIT e DGF, IMC e idade do receptor, peso do doador e anemia não tiveram efeito na depuração de creatinina no primeiro e quinto anos pós-transplante (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 e P = 0,156, respectivamente). Embora os valores de creatinina sérica fossem maiores em pacientes com TRC de 20-30 h e acima de 30 h, estas correlações não foram estatisticamente significativas (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 e P = 0.568) .

Figura 1: O efeito da rejeição aguda e da função de enxerto retardado na função de enxerto. Clique aqui para ver

Figura 2. O efeito do tempo de isquemia fria na função de enxerto. Clique aqui para ver

Discussão

TIC é um fator de risco para DGF, AR e perda do enxerto. Em nosso estudo, a média do IRC foi de 14,6 ± 5,5 h. Para rins com IRC maior que 37 h, foi demonstrado um efeito negativo na função do enxerto. O Estudo de Transplante Colaborativo afirma que o TRC inferior a 25 h tem um efeito mínimo na sobrevivência do enxerto. No entanto, eles não puderam mostrar nenhuma análise para verificar estes dados. De acordo com os dados da United Network for Organ Sharing Registry (UNOS), o efeito do TCI continua por anos, além de um nível médio de cerca de 20 h. Como reflexo do nosso status nacional, Haberal et al reportaram o efeito do TCI em 133 transplantes renais cadavéricos. Foi o seguinte: 28% a 0-23 h, 17,4% a 24-35 h, 15,6% a 36-47 h e 39% quando o TCI foi superior a 48 h. No nosso estudo, 84,7% dos rins foram expostos ao TCI inferior a 20 h, enquanto que foi 49% de acordo com os dados da UNOS.
A incidência de DGF varia entre 10% e 50%. ,,,,, Rins com IRC superior a 24 h foram associados a um risco maior de DGF, com uma prevalência de 60%. A prevalência de DGF em nosso estudo foi de 55%.

Os fatores de risco associados a DGF foram analisados em estudos multicêntricos, e os fatores identificados incluíram os seguintes: Relacionadas ao doador (idade, hipertensão, nível sérico de creatinina, doador sem batimento cardíaco); relacionadas ao receptor (desadequação do HLA, sexo masculino, diabetes mellitus, problemas hemodinâmicos graves, transplante anterior) e ao ITC. Em estudos recentes, estudos recentes mostraram que o IDC foi o fator de risco mais importante para a ocorrência de DGF. Os fatores relacionados ao desenvolvimento de DGF foram maior peso do receptor e do doador e idade avançada do doador em nossa análise, como também relatado por Moreira et al. Além disso, definimos o histórico de transfusão de sangue como fator de risco para o desenvolvimento de DGF. Como van der Vliet et al relataram anteriormente, um efeito prejudicial do DGF sobre a função do enxerto renal foi observado no presente estudo. Os pacientes com DGF apresentaram níveis mais elevados de creatinina sérica no primeiro, terceiro e quinto anos pós-transplante. Os pacientes com DGF tiveram um período de internação mais longo no hospital.
Em nossa análise, houve uma correlação positiva entre o DGF mais longo e a maior incidência de DGF; estes efeitos foram especialmente claramente observados para rins com DGF de 20-30 horas e mais de 30 h. Quroga et al alegaram que havia um limiar específico para o DGF de desenvolvimento ao qual o DGF de desenvolvimento estava ligado e o risco aumentava a cada hora adicional de DGF. Slahudeen et al relataram que o IRC foi o fator de risco mais importante para a sobrevivência do enxerto em comparação com a idade do doador e do receptor, a inadequação do HLA, o nível de PRA (Panel Reactive Antibody) e os episódios de RA nos primeiros seis meses após o transplante.
A relação entre RA e DGF ainda é controversa. Alguns estudos têm afirmado que existe uma relação importante, enquanto outros têm afirmado o contrário. Durante o DGF, um episódio de RA pode ser mascarado e a função renal pode não ser um bom indicador. A falha em diagnosticar e tratar episódios de RA ocultos em vez de DGF pode causar deterioração nos resultados a longo prazo. Em nosso estudo, embora a prevalência de RA tenha sido maior no grupo DGF-positivo, ela não foi estatisticamente significativa e um efeito negativo dos episódios de RA na função do enxerto não foi mostrado neste estudo.
Na última década, a prevalência de RA diminuiu de 50% para 10-15% com o uso de novas drogas imunossupressoras como MMF, bloqueadores dos receptores de IL-2 e CNIs. No presente estudo, a prevalência geral de RA foi de 9,9%. O uso de bloqueadores dos receptores de IL-2 ou ATG como tratamento por indução não mostrou diferença na incidência de RA. Esses resultados foram semelhantes aos resultados de uma meta-análise publicada por Webster et al.

Conclusão

CIT tem um papel importante no desenvolvimento do DGF como um fator de risco modificável. Além disso, doadores com idade avançada, maior peso corporal e receptores com maior peso corporal e história de transfusões de sangue são os fatores que podem aumentar o risco para o desenvolvimento de DGF. A prevenção do DGF pode ajudar a melhorar a função do enxerto no primeiro, terceiro e quinto anos pós-transplante, assim como encurtar a permanência hospitalar.
Conflito de Interesses
Todos os autores declaram que não há conflito de interesses. O estudo foi realizado sem qualquer subsídio ou apoio financeiro.

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