Linhas celulares de neuroblastoma têm sido usadas extensivamente para triagem de novos compostos para propriedades neurotóxicas e mecanismos associados. Tais linhas celulares transformadas frequentemente apresentam características morfológicas, de desenvolvimento e sinalização que são substancialmente diferentes do tipo de célula parental. Consequentemente, a resposta das células do neuroblastoma à exposição a toxinas pode ser diferente da dos neurônios. Uma apreciação das diferenças farmacológicas e funcionais entre neurônios e linhas de células semelhantes a neurônios é, portanto, essencial ao interpretar dados derivados de ensaios baseados em neuroblastoma. Temos comparado os efeitos de várias neurotoxinas na homeostase Ca2+ e viabilidade celular em neurônios de grânulos cerebelares (CGN) e uma linha celular de neuroblastoma (Neuro-2a). Para explorar os mecanismos subjacentes à sensibilidade diferencial dos neurônios intactos e células do neuroblastoma às neurotoxinas, também comparamos células CGN e Neuro-2a para expressão dos canais de sódio em tensão (VGSC) e receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR). A potência citotóxica em neurônios foi várias ordens de magnitude maior para a ciguatoxina-1 (C-CTX-1) do que a domoate (Dom) ou brevetoxina-2 (PbTx-2). Além disso, a potência citotóxica da C-CTX-1 foi duas ordens de magnitude maior em CGN do que em células Neuro-2a. O efeito do C-CTX-1 e Dom na homeostase do cálcio foi comparado nos neurônios carregados com fluo-3. O Dom causou uma elevação no cálcio intracelular (i) em concentrações que comparavam a relação concentração/resposta para a citotoxicidade em CGN. Por outro lado, o C-CTX-1 não elevou i dentro da faixa de concentração dinâmica para morte celular. A discordância das relações concentração/resposta para a citotoxicidade induzida pelo C-CTX-1 e a elevação i sugere que a citotoxicidade aguda do C-CTX-1 pode envolver outros mecanismos que não a carga de Ca2+. A elevação induzida de C-CTX-1 de i nos neurônios dependia da ativação do NMDAR e do modo reverso de operação do trocador Na+/Ca2+. Esses dados demonstram que, embora C-CTX-1, domoate e PbTx-2 compartilhem a capacidade de produzir neurotoxicidade e mobilizar cálcio, seus respectivos alvos moleculares e mecanismos de neurotoxicidade são diferentes. As células Neuro-2a que não foram pré-tratadas com veratridina e ouabaína eram insensíveis ao C-CTX-1 e aos agonistas glutamatérficos. A expressão VGSC foi 20 vezes menor em células Neuro-2a do que em CGN, enquanto NMDARs não foram expressos nessas células do neuroblastoma. Portanto, é provável que o aumento da sensibilidade do CGN, em relação às células Neuro-2a, às neurotoxinas seja uma consequência de diferenças pronunciadas na expressão de VGSC e NMDAR. Estes resultados sublinham a necessidade de se ter cuidado na interpretação de dados negativos de citotoxicidade derivados do uso de linhas celulares de neuroblastoma.