Manejo a longo prazo de pacientes que tomam medicamentos imunossupressores

Além dos seus efeitos gerais no sistema imunológico, as terapias imunossupressoras têm interações medicamentosas (ver quadro) e efeitos adversos. A monitorização tem como objectivo detectar estes problemas precocemente.

Glucocorticoides

Corticosteróides são drogas imunossupressoras comumente usadas. Eles têm efeitos adversos potenciais em múltiplos órgãos. A sua toxicidade está relacionada tanto com a dose média como com a duração acumulada do seu uso. Os clínicos gerais precisam estar especialmente alertas, pois muitos efeitos adversos são assintomáticos, mas tratáveis com diagnóstico e intervenção precoces. O controlo de peso e os conselhos dietéticos no início do tratamento a longo prazo podem ajudar a prevenir o aumento de peso e a diabetes. Os pacientes também devem ser examinados periodicamente para diabetes.

Proteção óssea

Glucocorticoides alteram o metabolismo ósseo. Eles reduzem a formação óssea e aumentam a reabsorção levando a diminuições substanciais na densidade mineral óssea, especialmente nos primeiros meses de uso, e ao aumento das taxas de fraturas. A densidade mineral óssea de base deve ser medida se for provável que a terapia com corticosteróides seja necessária por mais de três meses. A terapia protetora óssea deve ser iniciada no momento do início dos corticosteróides em indivíduos de alto risco, por exemplo, aqueles com 65 anos ou mais, aqueles com fratura de fragilidade anterior e aqueles que são osteopênicos.3 Há evidências para o uso de doses adequadas de cálcio e vitamina D com bisfosfonatos para a prevenção ou redução da perda e fratura óssea induzida por esteróides.4

Patientes precisam ser encorajados a permanecer ativos e a fazer exercícios regulares de suporte de peso. Eles também devem ter sua densidade mineral óssea verificada a cada 1-2 anos.

Risco cardiovascular

Um grande estudo de coorte mostrou que mesmo após o ajuste para covariantes conhecidos, o risco relativo para eventos cardiovasculares em pacientes que receberam altas doses de glicocorticóides foi de 2,56.5 Os riscos de desfechos individuais, como morte, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos transitórios são todos significativamente mais altos para aqueles prescritos com altas doses de glicocorticóides. O controle rigoroso dos fatores de risco cardiovascular é, portanto, essencial para quem toma corticosteroides.

Olhos

Glucocorticoides causam formação de cataratas e podem aumentar a pressão intra-ocular. Atualmente, não há recomendação para revisão oftalmológica regular, porém é prudente a consulta sobre sintomas oculares e revisão optometria anual com medida da pressão intra-ocular.

Hidroxicloroquina

Este medicamento antimalárico tem propriedades imunomoduladoras e é usado em uma variedade de doenças auto-imunes. É relativamente bem tolerado nas doses habitualmente utilizadas de 200-400 mg/dia. A retinopatia tem sido bem documentada com doses superiores a 6,5 mg/kg/dia (uma dose raramente utilizada hoje em dia). A hidroxicloroquina está contra-indicada em pacientes com maculopatia pré-existente. As orientações sobre a necessidade de revisões oftalmológicas regulares variam. A Academia Americana de Oftalmologia recomenda o exame oftalmológico dentro do primeiro ano de tratamento. Se um paciente está na categoria de baixo risco (sem doença hepática, sem doença da retina e com idade inferior a 60 anos), não são necessários mais exames oftalmológicos durante os próximos cinco anos. Pacientes de alto risco requerem exames anuais.6 A prática usual na Austrália é a revisão oftalmológica anual.

Leflunomida

Elevação das enzimas hepáticas é uma toxicidade comum da leflunomida. As elevações triplas ocorrem em até 10% dos pacientes, mas geralmente são reversíveis com a redução da dose ou descontinuação do medicamento. Os testes de função hepática devem ser feitos em intervalos regulares.

A monitorização da pressão do sangue é necessária, uma vez que uma pequena percentagem dos pacientes se torna hipertensa. O risco é aumentado com o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteróides.

Metotrexate

Metotrexate é normalmente tomado oralmente uma vez por semana em um dia designado, em combinação com ácido fólico para reduzir a toxicidade. O clínico geral precisa tomar cuidados especiais, pois a toxicidade do metotrexato pode ocorrer durante o uso a longo prazo, com até 30% dos pacientes tratados por mais de cinco anos interrompendo devido à toxicidade inaceitável em algumas séries.

Uma interação com antiinflamatórios não esteróides pode aumentar a toxicidade, mas isto é menos provável de ocorrer com doses baixas de metotrexato. Penicilinas e sulfonamidas reduzem a excreção de metotrexato. Como a trimetoprim também aumenta o risco de toxicidade, a combinação de trimetoprim e sulfametoxazol deve ser geralmente evitada em pacientes tomando metotrexato.

Mielossupressão

Mielossupressão é o principal efeito adverso dose-limitando a dose de metotrexato. É particularmente provável em idosos e pacientes com comprometimento renal ou administração concomitante de antifolatos como cotrimoxazol e fenitoína. Um hemograma completo a cada 1-3 meses é aconselhável.

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade ocorre a uma frequência de 1 por 35 pacientes por ano. Geralmente está associada a uma dose cumulativa de pelo menos 1,5 g. O álcool é um fator de risco importante e deve ser evitado. O clínico geral deve consultar regularmente sobre a ingestão de álcool do paciente. A coexistência de hepatite B e C também aumenta o risco de hepatotoxicidade. A recomendação atual é de 1 a 3 meses de monitoramento da função hepática. A biópsia hepática é indicada se seis de doze testes forem anormais em qualquer ano (ou cinco de nove se os testes forem realizados em intervalos de seis semanas ao invés de mensais).2

Toxicidade pulmonar

Toxicidade pulmonar induzida por metotrexato é uma reação idiossincrática, ocorrendo a uma frequência de 1 por 108 pacientes por ano. A pneumonite de hipersensibilidade é a manifestação mais comum. Faltam evidências para o rastreio. Pacientes com sintomas respiratórios devem ter teste de função pulmonar e uma radiografia de tórax, com revisão especializada para investigações adicionais, como uma tomografia computadorizada de alta resolução, e tratamento.

Azatioprina

Azatioprina pode estar associada a mielossupressão com risco de vida e anormalidades da enzima hepática. A maioria dos pacientes teria tido sua concentração de tiopurina metiltransferase medida antes do tratamento.7 A deficiência desta enzima está associada a um risco significativamente aumentado de eventos hematológicos adversos graves. Enquanto a azatioprina está contra-indicada na deficiência homozigótica, os indivíduos com deficiência heterozigótica provavelmente receberão uma dose reduzida e necessitarão de monitorização mais frequente. A leucopenia leve pode ser controlada através da redução da dose. Citopenia mais grave e anormalidade da função hepática exigirão a cessação da medicação, porém isso deve ser feito em ligação com o especialista do paciente. A mielototoxicidade pode ser precipitada por uma interacção com alopurinol, pelo que esta combinação é melhor evitada.

Ciclofosfamida

Ciclofosfamida administrada em pulsos intravenosos é geralmente utilizada para induzir a remissão numa variedade de doenças auto-imunes, uma vez que tem um melhor perfil de efeitos adversos do que a dosagem oral diária. Hoje em dia, é normalmente substituída por outros medicamentos para manter a remissão, pelo que os doentes raramente a tomam durante muito tempo.

Embora o doente esteja a tomar ciclofosfamida é crucial monitorizar a citopenia, cistite hemorrágica e sinais precoces de infecções. Mesmo após a interrupção do medicamento é necessário monitorizar a hematúria e verificar a citologia da urina 6-12 meses, uma vez que os carcinomas celulares transicionais da bexiga podem desenvolver-se até 15 anos após a paragem da ciclofosfamida. Pacientes com hematúria não aglomerular recém-estabelecida ou citologia atípica da urina devem ser encaminhados a um urologista para avaliação adicional, incluindo a cistoscopia.

Inibidores de calcineurina

Os efeitos adversos e o monitoramento necessário para a ciclosporina e tacrolimus são semelhantes. As doses utilizadas na doença auto-imune são muito mais baixas do que nos transplantes, pelo que a toxicidade é menor, não sendo obrigatória a monitorização regular da concentração dos medicamentos. A nefrotoxicidade caracterizada pelo aumento da ureia e creatinina é um efeito adverso comum relacionado com a dose, levando à descontinuação do fármaco. Disfunção tubular também pode ocorrer resultando em hipomagnesaemia e hipercalemia.

As drogas têm impacto adverso no risco cardiovascular dos pacientes, causando intolerância à glicose e hiperglicemia, hiperlipidemia, hiperuricemia e hipertensão arterial. Estas toxicidades são geralmente responsivas à redução da dose. Os bloqueadores dos canais de cálcio são os anti-hipertensivos preferidos, pois revertem a vasoconstrição mediada por inibidores da calcineurina. O diltiazem também prejudica o metabolismo dos inibidores de calcineurina, permitindo assim uma dose mais baixa. Se um medicamento para baixar lipídios é necessário, medicamentos metabolizados pelo citocromo P450 3A4, como a sinvastatina, devem ser evitados, pois a ciclosporina pode aumentar as concentrações e, portanto, os efeitos adversos. Uma droga como a pravastatina seria uma alternativa adequada. Atenção semelhante é necessária se ezetimibe for prescrito para um paciente tomando ciclosporina e as concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas.

A cada 1-3 meses verifique o peso do paciente, pressão arterial, hemograma completo, uréia, eletrólitos e creatinina, testes de função hepática, cálcio magnésio e fosfato, ácido úrico, e glicose em jejum. Verifique os lipídios de jejum a cada seis meses.

Micofenolato

A principal toxicidade do micofenolato que requer monitorização é a citopenia. Como o micofenolato é renalmente removido, o ajuste da dose é necessário no comprometimento renal.