Abstract
Objetivos. Os autores relataram um estudo retrospectivo sobre lipossarcomas mixóides (MLs), avaliando fatores que podem influenciar a sobrevida global (OS), sobrevida local livre de recorrência (LRFS), sobrevida livre de metástases (MFS), e analisando o padrão metastático. Métodos. 148 MLs foram analisados. Os locais das metástases foram investigados. Resultados. Margens ( = 0,002), classificação ( = 0,0479) e metástases ( < 0,0001) foram fatores de risco significativos que afetaram a sobrevida global (SO). Tipo de apresentação ( = 0,0243), classificação ( = 0,0055), margem ( = 0,0001) e recorrência local (0,0437) foram fatores de risco para sobrevivência livre de metástases (MFS). Os autores não observaram fatores de risco estatisticamente significantes para sobrevida livre de recorrência local (IFRFS) e relataram 55% de metástases extrapulmonares e 45% de metástases pulmonares. Conclusão. Margens, classificação, apresentação, recorrência local e metástases foram fatores prognósticos. As metástases extrapulmonares foram mais frequentes no lipossarcoma mixóide.
1. Introdução
Liposarcoma é um dos sarcomas mais comuns encontrados em adultos e pode ser definido como uma malignidade mesenquimal caracterizada pela diferenciação adipocitária. Diferentes formas de lipossarcoma são descritas: tumor lipomatoso atípico/bem diferenciado (ALT/WD), lipossarcoma dediferenciado (DDLs), lipossarcoma mixóide (MLs) e lipossarcoma pleomórfico (PLs) .
Lipossarcoma mixóide é o segundo subtipo mais comum (MLs). É responsável por 15-20% dos lipossarcomas e representa cerca de 5% de todos os sarcomas de tecidos moles em adultos. Os MLs histológicos mostram um espectro contínuo de lesões com formas de baixo grau e outras formas de células redondas pouco diferenciadas .
MLs apresentam a translocação recorrente (12;16)(q13;p11) que resulta na fusão do gene FUS-DDIT3, presente em >95% dos casos. Nos demais casos, uma variante (12;22)(q13;q12) está presente na qual o DDIT3 (também conhecido como CHOP) se funde com o EWSR1, um gene altamente relacionado ao FUS. Eles têm um pico de incidência na quarta e quinta década de vida, em particular nas extremidades inferiores e nádegas .
Uma outra característica que distingue os MLs de outros lipossarcomas é a tendência a metástases em regiões incomuns correlacionadas com o pior prognóstico e mais precisamente onde o tecido adiposo está presente como o tronco, extremidades, osso, sítio retroperitoneal, parede torácica, pleura e pericárdio .
Os fatores que afetam o prognóstico em MLs incluem idade ao diagnóstico, tamanho do tumor, grau do tumor, profundidade do tumor e margens cirúrgicas . Diferenciação, necrose, taxa mitótica, índice de proliferação (imunosstain MIB-1, Ki-67) e superexpressão de P53 representam fatores morfológicos de prognóstico nas MLs . A excisão cirúrgica com ou sem radioterapia é o tratamento de escolha nas MLs localizadas. A quimioterapia é geralmente reservada para pacientes com doença de alto risco, como alto grau, tumor de localização profunda, tamanho do tumor > 5 cm e margens cirúrgicas positivas.
O objetivo de nosso estudo retrospectivo foi avaliar fatores que podem influenciar a sobrevida global (OS), sobrevida local livre de recidivas (LRFS) e sobrevida livre de metástases (MFS) em uma série de 148 pacientes com MLs tratados em um único centro. Analisamos o padrão metastático das MLs e a propensão a dar metástases extrapulmonares para definir uma via clínica e de imagem adequada.
2. Materiais e Métodos
Revisamos retrospectivamente os registros histológicos e clínicos de 148 pacientes tratados entre 1994 e 2015. A média de idade foi de 49 anos (16-82), 142 (96%) lipossarcomas localizados nos membros e 6 (4%) no tronco.
Os dados foram obtidos a partir dos prontuários médicos do paciente. Foram registradas as recidivas locais e metástases distantes após o tratamento. Cada paciente foi submetido a coleta anamnéstica de sua história médica, exame físico e exames de sangue de rotina; eletrocardiograma e radiografia de tórax foram obtidos. Considerando que a radiografia ou TC não foram úteis para identificar as características e as bordas do tumor primário, a RM foi realizada na maioria dos pacientes. A RM foi particularmente útil na definição de certas características, como homogeneidade, necrose, áreas hemorrágicas, propagação local da doença (tamanho) e estágios tumorais. A tomografia computadorizada de tórax, varredura óssea ou PET (a partir de 2009) foi realizada no pré-operatório.
No diagnóstico, todos os pacientes apresentavam sarcoma localizado de partes moles na ausência de metástases.
O diagnóstico histológico foi confirmado por biópsia incisional aberta, biópsia com agulha de ultra-som ou excisão prévia inadvertida realizada em outros centros. Todas as lâminas histológicas disponíveis foram revisadas e os tumores foram graduados de acordo com a classificação de sarcomas de partes moles da OMS 2013. As áreas de alto grau (“células redondas”) foram caracterizadas por folhas sólidas de células redondas primitivas com alta relação nuclear/citoplasmática, sem estroma mixoide intervencionista. Se estas áreas representassem mais de 5% do tumor, este era considerado de alto grau. FISH for DDIT3 foi realizado em formas duvidosas de MLs de alto grau para o diagnóstico diferencial com outros sarcomas de partes moles.
Ao acompanhar o trabalho inicial a abordagem cirúrgica foi o principal tratamento que tenta obter margens amplas. Quando o tumor estava adjacente a estruturas críticas como nervos, vasos sanguíneos ou ossos, uma cirurgia marginal planejada foi aceita.
Radioterapia (RT) no pré-operatório ou pós-operatório foi realizada em pacientes com doença de alto grau ou tamanho tumoral > 5 cm e tumores localizados profundos ou em caso de margens próximas/positivas.
A radioterapia de feixe externo foi realizada com fótons 6-10 MeV; Gtv (Gross Tumor Volume) foi obtido contornando o leito cirúrgico ou o tumor bruto em caso de RT pré-operatória em imagens de RM com peso T1, CTV (clinical target Volume) derivada de uma expansão de 1,5 cm radialmente, e 4 cm longitudinalmente do GTV, e finalmente 0,5 cm foram adicionados ao CTV para obter o PTV (planning target volume). Houve uma dose total de 50 Gy e 60 Gy no pré-operatório e pós-operatório, respectivamente.
A tabela de fração padrão foi utilizada: 2 Gy por fração, 5 dias por semana.
Chemoterapia foi realizada em pacientes com mais de dois destes fatores prognósticos desfavoráveis: doença de alto grau, tamanho do tumor > 5 cm, tumores localizados em profundidade e margens cirúrgicas positivas. A quimioterapia consistiu em três ou cinco ciclos de epirubicina (60 mg/m2, Dias 1-2) e ifosfamida (3 g/m2, Dias 1-3) administrada a cada 21 dias.
Os pacientes foram acompanhados a cada 3 meses nos primeiros 2 anos, a cada 4 meses durante o 3º ano, a cada 6 meses no 4º-5º ano e anualmente do 6º ao 10º ano.
A análise estatística foi realizada com o software MedCalc versão 16.8.4. Os valores de 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todas as variáveis foram analisadas quanto ao seu impacto na sobrevida global, sobrevida local livre de recorrência e sobrevida livre de metástases, com seguimento de 5 e 10 anos. Na análise univariada das estimativas de sobrevivência global, sobrevida local livre de recorrência e sobrevida livre de metástases foram calculadas de acordo com o método de Kaplan-Meier.
A comparação das curvas de sobrevivência calculadas foi realizada pela mídia de teste log-rank. Os índices de risco e intervalos de confiança (95%) foram calculados pelo teste de risco de Cox.
3. Resultados
Nossos dados incluíram 103 (70%) lipossarcoma primitivo, 26 (17%) recidivas locais de lipossarcoma primitivo e 19 (13%) radicalizações de lipossarcoma tratadas em outros locais. Os locais foram as extremidades inferiores em 129 (87%) casos, o membro superior em 13 (9%) casos e o tronco em 6 (4%) casos. Especificamente, 5 (3%) lipossarcoma foram localizados nos músculos do ombro, 3 no braço, 5 no cotovelo e distal ao cotovelo, 10 nos músculos pélvicos, 76 na coxa e 43 no joelho e distal ao joelho. Seis lipossarcomas foram localizados no músculo do tronco. A RM pré-operatória mostrou tamanho > a 10 cm em 47 (32%) pacientes, entre 5 e 10 cm em 67 (45%) pacientes, e <5 cm em 34 (23%) pacientes (Tabela 1).
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100 (68%) tumores foram classificados como de grau baixo (<5% células redondas) e 48 (32%) de grau alto (>5% células redondas).
Na histologia final 105 (71%) MLs foram tratados com cirurgia radical ou ampla, 41 (28%) com cirurgia marginal e 2 (1%) com excisão intralesional. A radioterapia pré-operatória foi realizada em 41 MLs (14 casos com tamanho > 10 cm, 18 casos entre 5 e 10 cm e 9 casos com dimensões < 5); a radioterapia pós-operatória foi realizada em 63 pacientes (14 < 5 cm, 32 entre 5 e 10 cm e 17 > 10 cm) dos quais 17 pacientes apresentaram margens marginais ou comprometidas ao exame histológico e em 30 pacientes com MLs de alto grau (Tabela 2).
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Chemoterapia foi administrada em 45 pacientes MLs com tipo histológico agressivo, 25 quimioterapia neoadjuvante e 29 quimioterapia pós-operatória (Tabela 2).
O seguimento médio foi de 73 meses (variação de 6-257); 76 pacientes tiveram um seguimento superior a 5 anos.
4. Recidiva local
Observamos 15 (10%) recidivas locais com intervalo médio livre de 29 meses (variação de 1-81 meses).
Oito MLs tratados com excisão radical ou ampla desenvolveram recidiva local, 3 com tamanho > 10 cm, 3 com tamanho > 5 cm, e apenas 2 com tamanhos < 5 cm. Um paciente com recidiva local foi amputado por envolvimento de feixe neurovascular, seis pacientes foram tratados com excisão, e um paciente foi perdido.
As MLs tratadas com excisão marginal desenvolveram recidiva local, 4 com tamanho > 10 cm, 2 com tamanho > 5 cm, e 1 com tamanho < 5 cm. Cinco recidivas locais foram tratadas com excisão e 2 com amputação para envolvimento do feixe neurovascular.
Nenhum paciente tratado com cirurgia intralesional desenvolveu recidiva local.
Não observamos fatores de risco estatisticamente significativos para a sobrevida livre de recidiva local (LRFS) (Tabela 4).
LRFS foi 89% aos 5 anos e 86% aos 10 anos.
5. Metástases
Vinte MLs (14%), 7 MLs tratadas com ressecção ampla e 13 com cirurgia marginal, desenvolveram metástases. Os locais das metástases foram 9 pulmões, 2 fígados, 5 coluna vertebral, 1 parede torácica, 1 peritônio, 1 rim e 1 tecido mole dorsal
Um paciente tratado com excisão intralesional morreu após 3 meses, enquanto um paciente com MLs (tamanho > 5 cm) tratado com excisão intralesional e radioterapia pós-operatória não desenvolveu recidiva local e metástases após 142 meses de seguimento.
Cinco MLs com recidivas locais desenvolveram metástases à distância.
MFS foi 85% aos 5 anos e 82% aos 10 anos.
6. Sobrevivência geral
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OS foi 90% aos 5 anos e 85%, respectivamente, aos 10 anos.
7. Análise multivariada
Na análise multivariada para MFS apenas as margens () foram estatisticamente significativas, ao contrário do tipo de apresentação () e da recorrência local do evento (). Na análise multivariada para OS apenas metástases foi estatisticamente significante (), ao contrário das margens ().
8. Discussão
O estudo relata o resultado em termos de sobrevida livre de recorrência, sobrevida livre de metástases e sobrevida global, em uma série de 148 pacientes com MLs diagnosticadas e tratadas em um único centro nos últimos 21 anos.
Resgate de membros com ampla margem é o principal tratamento na cirurgia de sarcomas de partes moles. A amputação é reservada apenas quando o feixe neurovascular está envolvido, em casos de comprometimento grave do tecido causado pela radioterapia e, finalmente, em complicações infecciosas pós-cirúrgicas insolúveis. Nossos resultados mostraram que as margens cirúrgicas tiveram impacto na sobrevida livre de metástases (MFS) e sobrevida global (OS), enquanto a sobrevida local livre de recidivas (LRFS) não foi correlacionada com as margens. Margens cirúrgicas inadequadas aumentaram o risco de desenvolver metástase () afetando negativamente a SO (), de acordo com outras séries relatadas. A excisão cirúrgica deve ser cuidadosamente planejada por cirurgiões experientes, considerando as áreas nas proximidades de estruturas vasculares, nervos e ossos. O tratamento de MLs em instalações não especializadas no tratamento do câncer é um importante fator de risco de recidiva local. Lemeur relatou 23% das recidivas locais em uma série com seis pacientes tratados inicialmente em centros não especializados, incluindo quatro tratados com excisão intralesional; apenas um teve uma RM pré-operatória e nenhum paciente foi submetido a biópsia pré-operatória, enfatizando a importância do planejamento cirúrgico em concordância com outros autores . Engström et al. relataram uma recidiva de 47% para tumores operados em ambientes não especializados . Chandrasekhar et al. relataram 59% das recidivas locais em 363 casos tratados de forma inadequada . Este achado também é confirmado pelos nossos dados: as recidivas locais de tumores tratados em centros não especializados no tratamento do câncer tinham um risco maior de desenvolver metástases a distância () (Tabela 5). Em nossa série, observamos 15 recidivas (10,1%) em 8 MLs tratadas com cirurgia ampla e em 7 com cirurgia marginal. A taxa de recidivas locais foi menor em relação aos 14% observados pelo grupo da Mayo Clinic e 21,7% aos 5 anos observados por Fiore et al. A baixa taxa de recidiva local em nossa série pode ser explicada pelo fato de 70,2% dos pacientes terem recebido radioterapia pós-operatória prévia. Assim, Guadagnolo et al. observaram 3% das recidivas locais em 127 MLs tratadas com radioterapia pré-operatória ou pós-operatória. Foi postulado que a eficácia da radioterapia em lipossarcomas mixóides está relacionada à radiosensibilidade do delicado fornecimento de sangue, característica deste tumor . Hannibal et al. observaram uma taxa muito baixa de recidiva local (4%) em pacientes com lipossarcoma puramente mixóide (baixo grau) tratados com margens amplas. Para estes pacientes, o papel da radioterapia parece mais questionável .
Em várias séries, a proporção de células redondas e o grau histológico representam um fator prognóstico que influencia a sobrevida global. Isto foi confirmado pelos nossos dados: a sobrevida global foi de 95% aos 5 anos e 87% aos 10 anos para as MLs com células redondas < 5% e 80% aos 5 anos e 80% aos 10 anos para as MLs com células redondas > 5%. Fiore et al. relataram 93% de sobrevida global para pacientes com MLs incluindo as formas de células redondas . Haniball et al. relataram uma sobrevida em 5 anos dramaticamente pior de 58% destacando que células redondas > 5% aumenta o risco de recidiva local em mais de 3 vezes e concluindo que este subgrupo de pacientes deve ser tratado principalmente por radioterapia e quimioterapia. Dalal encontrou uma sobrevida global de 92% aos 5 anos para pacientes com células redondas < 5% comparado a 74% dos pacientes com células redondas > 5% .
O papel da quimioterapia em pacientes com sarcomas de partes moles tem sido amplamente investigado e vários estudos destacaram a potencial sensibilidade do lipossarcoma à quimioterapia . Dado o alto risco de desenvolver metástases, MLs de alto grau são adequados à quimioterapia e a novos protocolos experimentais.
O sítio tumoral (membro superior, membro inferior e tronco) não resultou em um fator de risco significativo, mesmo que o pequeno número de pacientes com localização do tronco possa ter prejudicado a significância estatística.
O tamanho do tumor é geralmente considerado um fator prognóstico para os sarcomas de partes moles. Vários estudos relataram que tumores maiores > 10 cm estão associados a um mau prognóstico. O tamanho não representou um fator prognóstico significativo em nossa série.
Revidência local em nossa série foi associada com um risco aumentado de desenvolver metástases () e morte devido ao câncer. Cinco pacientes que desenvolveram recidiva local precoce, simultaneamente ou posteriormente desenvolveram metástases e todos morreram. A recidiva local precoce é geralmente considerada um mau indicador prognóstico .
De acordo com outros autores, observamos uma alta taxa de metástases extrapulmonares em MLs. A disseminação de metástases envolveu os pulmões em 45% dos casos e locais extrapulmonares em 55% dos casos. Estourgie relatou metástases extrapulmonares em 55% dos pacientes com doença metástática e recomendou o acompanhamento dos pacientes com tomografia computadorizada regular do abdômen e pelve. Guadagnolo et al. relataram 78% das metástases localizadas em sítios extrapulmonares, dos quais 48% em espaço retroperitoneal . Vários outros autores encontraram uma alta taxa de metástases extrapulmonares em MLs, variando de 41% a 77% . Desses relatos, os locais comuns de metástases foram o retroperitônio, a parede abdominal e torácica, e a cavidade abdominal. Schwab et al. relatou o esqueleto como o local mais frequente de metástase, identificando 8 pacientes com lesões esqueléticas em uma população de 184 MLs (4,3%). Nesta série, mais da metade das metástases (56%) foram lesões esqueléticas, em particular localizadas à coluna vertebral, 70% na ausência de localizações pulmonares .
A razão da tendência das MLs à disseminação metastática em sítios extrapulmonares não é clara. Ogose et al. especularam que a abundância de tecido adiposo em sítios metastáticos, como tecido subcutâneo, retroperitônio, medula óssea e espaço peridural, poderia favorecer a semeadura metastática .
Uma questão importante é avaliar se lesões extrapulmonares são lesões metastáticas ou diferentes sítios de doença metacrônica. Smith et al., analisando o rearranjo genômico de TLS, CHOP, ou EWS em seis pacientes, confirmaram a origem monoclonal do lipossarcoma mixóide multifocal. Eles concluíram que este fenômeno clínico incomum pode representar um padrão de propagação hematogênica metastática para outros locais de tecido mole, com células incapazes de colonizar os pulmões .
Alguns autores destacaram uma influência no prognóstico de alguns fatores como a adipofilina, um conhecido marcador de adipogênese que aparece no início do processo de diferenciação, talvez sugerindo que os MLs se diferenciam além do estágio inicial antes da interrupção da maturação completa dos adipócitos. Hoffmann et al. observaram um nível significativamente maior de adipofilina em grau alto do que em MLs de grau baixo, sugerindo um papel na progressão da doença. Outros fatores particularmente expressos nas MLs são o regulador de adipogênese PPARγ e CXCR4 (receptor de quimiocina), superexpressos em tumores de alto grau . A superexpressão da p53 em MLs correlacionada com uma resposta quimioterápica deficiente. A PDGFR-βexpression nas MLs foi encontrada mais freqüentemente em formas metastáticas (especialmente para osso) do que em lesões localizadas .
Um problema é o tipo de imagem a ser usada durante o acompanhamento das MLs para uma detecção precoce de metástases extrapulmonares. Alguns autores relataram a falha tanto da PET quanto da cintilografia óssea em detectar metástases do lipossarcoma mixóide. Outras opções são a TC e a RM do corpo total, que continuam sendo as ferramentas de triagem mais confiáveis. Em particular, a RM do corpo total pode revelar a presença de metástases extrapulmonares em um estágio inicial, quando ainda não são sintomáticas, sem exposição à radiação.
9. Conclusão
Nosso estudo confirmou que margens cirúrgicas inadequadas em MLs representam um fator de risco significativo para desenvolver metástases () com conseqüente influência negativa na sobrevida global (). A excisão cirúrgica das MLs deve ser realizada em centros especializados por experientes cirurgiões sarcomáticos. O tratamento primário inadequado leva mais frequentemente à recorrência local e metástase (). As recidivas locais aumentam o risco de desenvolver metástases () e o evento metastático tem um impacto altamente significativo na sobrevida global (). A classificação afeta OS () e MFS (). Recomenda-se uma abordagem multidisciplinar das MLs, considerando a combinação da cirurgia à radioterapia e/ou quimioterapia em casos selecionados. A consciência da alta incidência de metástases extrapulmonares, especialmente em áreas ricas em gordura, deve levar à investigação clínica e de imagem, como a RM do corpo total, visando um diagnóstico precoce.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não ter conflitos de interesse.
Contribuições dos autores
Francesco Muratori desenhou, escreveu e revisou o estudo. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli e Rodolfo Capanna contribuíram para a revisão do estudo. Lorenzo Livi e Daniela Greto revisaram os resultados médicos oncológicos. Alessandro Franchi revisou os resultados histológicos e patológicos. As análises estatísticas foram realizadas por Leonardo Bettini e Filippo Frenos. Maurizio Scorianz reviu o formato gráfico das figuras. Todos os autores interpretaram os resultados, revisaram criticamente o manuscrito e aprovaram a versão final.