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O aumento do gasto energético é uma abordagem atraente para combater a epidemia mundial de obesidade e diabetes tipo 2. O exercício é um componente importante da boa saúde e representa a primeira linha de terapia para humanos com uma variedade de distúrbios metabólicos: obesidade, diabetes e esteatose hepática não-alcoólica. Dados recentes mostraram que o exercício físico, além de usar calorias para fazer trabalho físico, também causa um aumento no gasto energético através do aumento da gordura marrom e do acastanhamento da gordura branca (Fig. 1) (1,2). De facto, estes efeitos na gordura castanha poderiam representar parte dos benefícios mais duradouros do exercício.

Figura 1

A irisina recombinante regula o programa termogénico na gordura através das vias ERK e p38. A irisina recombinante produzida na levedura é glicosilada e ativa. Ela induz o programa do gene termogênico em células 3T3-L1 e adipócitos subcutâneos primários. Os tratamentos in vivo desta proteína recombinante em ratos mostram fortes efeitos anti-obesidade e melhoram a homeostase glicêmica sistemática.

Que a gordura marrom, em todas as suas dimensões, pode melhorar a diabetes tipo 2 e a saúde metabólica parece ser ciência estabelecida, pelo menos em animais experimentais (3). Estas células expressam UCP1 e têm um alto conteúdo mitocondrial, dissipando assim a energia química sob a forma de calor. De fato, as melhorias observadas na tolerância à glicose observadas com o “marrom” da gordura branca e a formação de células “bege” ou “brite” podem ser maiores do que o esperado apenas por seus efeitos sobre o peso corporal e adiposidade (4). A presença confirmada de gordura castanha UCP1+ em humanos aumentou o interesse em encontrar métodos e moléculas que possam aumentar o gasto energético através do acastanhamento das células gordas beges (5-7). Vários polipéptidos, incluindo FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP e orexina, têm todos efeitos acastanhados interessantes (8-12). A irisina foi interessante porque é induzida durante o exercício em roedores e é pelo menos parcialmente responsável pela resposta de escurecimento observada na gordura branca durante o exercício crônico (2). O polipéptido pai, FNDC5, é sintetizado como uma proteína de membrana do tipo 1 e depois é clivado e derramado na circulação como um polipéptido altamente glicosilado de aproximadamente 12kDa. A Irisina parece agir preferencialmente sobre o acastanhamento dos depósitos de gordura branca quando elevada no sangue de ratos obesos através de vectores virais. Isto correlaciona-se com melhorias na tolerância à glicose em camundongos obesos. Em relação à irisina humana, é claro que o mRNA FNDC5 está aumentado no músculo esquelético em alguns paradigmas de exercício mas não em outros (2,13,14). Curiosamente, dois artigos relatam que pacientes humanos com diabetes são deficientes em irisina quando comparados com os normais (15,16). Como o mRNA da irisina humana tem um códon inicial da AUA no local exato onde outras espécies têm um códon inicial do ATG clássico, a possibilidade do gene humano não codificar uma proteína foi levantada (17), embora o grande número de estudos que medem a irisina humana no sangue com diferentes anticorpos e métodos pareça fechar esta questão (15,16,18-22).

Nesta edição, Zhang et al. (23) abordaram as vias de transdução de sinal pelas quais a irisina conduz o acastanhamento das células gordas brancas. Este artigo utilizou a irisina de mamíferos produzida em células de levedura e descobriu que ela é fortemente glicosilada e biologicamente ativa quando colocada em células 3T3-L1 ou culturas primárias do depósito inguinal de ratos. Os efeitos sobre as culturas do 3T3-L1 são especialmente impressionantes porque estas células são geralmente vistas como muito “brancas”, ou não propensas à indução de mRNA que codifica UCP1 e outros genes termogênicos. O artigo mostra de forma bastante convincente que estes efeitos de escurecimento dependem da activação da cinase extracelular relacionada com o sinal (ERK) e das cascatas de sinalização da proteína cinase p38. Embora estas duas quinases tenham sido implicadas anteriormente nas ações termogênicas de outros agentes sobre a gordura marrom, incluindo β-adrenérgicos agonistas e FGF21, o papel na ação da irisina não era conhecido (11,24,25). A transdução de sinal através de ERK e p38 ocorre dentro de 20 minutos após a adição da irisina à cultura celular. A resposta rápida e a evidência de que a irisina se liga diretamente à membrana celular alude a um receptor de irisina ainda não identificado, presente tanto nas células inguinais primárias como nas células 3T3-L1. Outros estudos ilustrarão como a expressão e ativação deste receptor é regulada em condições fisiológicas (exercício) e/ou patológicas (doenças metabólicas). Zhang et al. demonstram ainda que a mutação de qualquer um dos sítios de glicosilação da irisina comprometeu sua atividade; se isso se deve a uma exigência estrita dessas modificações para a ligação (putativa) do receptor ou se elas influenciam na dobra/solubilidade da proteína não foi abordada.

Last e de importação, Zhang et al. (23) deram a irisina por injeção diária durante 2 semanas e viram fortes mudanças no peso corporal, acastanhamento dos tecidos adiposos e melhorias na tolerância à glicose. Embora estes dados sejam consistentes com nossos estudos anteriores usando vetores virais, mostrar estes efeitos com uma versão estável da proteína é um passo muito substancial na direção da terapêutica humana.

Escalar e a produção de proteínas recombinantes em leveduras está bem estabelecida, portanto, este novo reagente da irisina será de grande interesse para os campos da diabetes, metabolismo e ciência do exercício. O exercício, naturalmente, beneficia outras doenças do fígado, coração, músculo e cérebro. Será de grande interesse aplicar estas e outras preparações de irisina a modelos de outros estados da doença. A identificação do receptor de irisina também abrirá novas possibilidades de ativação dessas áreas.

Informação do artigo

Dualidade de interesse. B.M.S. é consultora e acionista da Ember Therapeutics, Inc. Nenhum outro potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.

Pés

  • Veja o artigo original que acompanha, p. 514.

  • © 2014 pela Associação Americana de Diabetes.
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Os leitores podem usar este artigo desde que o trabalho seja devidamente citado, o uso seja educativo e não tenha fins lucrativos, e o trabalho não seja alterado. Veja http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ para detalhes.

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