Abstract
Cetoacidose diabética (DKA) é uma complicação aguda da diabetes mellitus, tanto tipo I como tipo II, assim como outros tipos com diabetes como a diabetes mellitus gestacional. Caracteriza-se por níveis de glicemia superiores a 250 mg/dL e acidose metabólica (pH < 7,3 e bicarbonato sérico < 15 mEq/dL) com aumento da lacuna aniônica e a presença de corpos cetônicos no sangue ou na urina. Dentro desta patologia, existe um subgrupo de patologias que se caracteriza por estar presente sem sinais de hiperglicemia, colocando um desafio diagnóstico devido à ausência do sinal principal da patologia e à diversidade da sua fisiopatologia. Neste artigo, apresentaremos 3 casos clínicos com 3 formas diferentes de apresentação clínica: um caso de AQD na gravidez, um caso de AQD associado ao uso de inibidores de cotransporte sódio-glicose 2 (SGLT-2) e um terceiro caso relacionado à sepse, juntamente com uma revisão narrativa da literatura sobre o tema.
1. Introdução
Cetoacidose diabética é uma complicação aguda da diabetes. É diagnosticada através de resultados laboratoriais mostrando acidose metabólica com aumento da lacuna e evidência de corpos cetônicos no sangue ou na urina. Na maioria das vezes, está presente com hiperglicemia. A apresentação clínica desta patologia é diversa, indo da dor abdominal à deterioração sensorial e coma .
A patofisiologia da hiperglicemia na cetoacidose diabética tem 3 fundamentos: um aumento da gluconeogénese, um aumento da glicogénese e uma diminuição da absorção periférica de glicose devido a uma diminuição da acção da insulina nos receptores ou a uma diminuição dos níveis de insulina . Isto evita que a glicose seja transportada dentro das células e utilizada como combustível metabólico. Por outro lado, há um aumento da lipólise e os ácidos gordos começam a ser utilizados no fígado, onde são metabolizados em corpos cetónicos, que podem ser absorvidos pela maioria das células .
Cetoacidose diabética é definida pela presença de níveis de glicose no sangue superiores a 250 mg/dL, sendo este o principal achado, associado à acidose metabólica (pH < 7,3 e bicarbonato sérico < 15 mEq/dL) com aumento da fenda aniônica e presença de corpos cetônicos no sangue e/ou urina . Existem diferentes formas de apresentação que diferem da apresentação habitual descrita na literatura, como o caso da cetoacidose diabética normoglicêmica. Esta patologia foi descrita pela primeira vez por Munro em 1973, mas, em seu trabalho, ele estudou pacientes com níveis de glicose no sangue inferiores a 300mg/dL. Atualmente, a definição está em consonância com os níveis de glicemia abaixo de 250mg/dL. 6% dos pacientes apresentam níveis de glicemia inferiores a 300 mg/dL e cerca de 1% dos pacientes apresentam níveis inferiores a 180 mg/dL. As causas mais comuns são a administração de insulina no caminho para o hospital e o jejum . O diagnóstico e tratamento desta patologia requer um profundo conhecimento fisiopatológico, já que pode ser desencadeado por diferentes etiologias. Nesta revisão, apresentaremos 3 casos completamente diferentes de cetoacidose diabética normoglicêmica.
2. Caso clínico 1
Uma mulher de 22 anos com história de diabetes mellitus (diagnosticada aos 7 anos) é tratada com glargina de insulina e com boa adesão ao tratamento, com hipotireoidismo e 2 internações prévias na UTI devido a cetoacidose diabética em que os níveis de glicose no sangue eram superiores a 300 mg/dL.
A paciente procurou consulta devido a vômitos e dor abdominal 12 horas após o início. Ao exame físico, o abdômen foi distendido com dor difusa e sem sinais de irritação peritoneal. Os resultados laboratoriais mostraram os seguintes valores: pH: 7,25; bicarbonato: 10 mEq/dL; BE: -14,9; glicose no sangue: 153 mg/dL e cetonemia positiva. Os resultados laboratoriais de admissão são mostrados na Tabela 1. Ao diagnóstico de cetoacidose diabética normoglicêmica, no contexto de alterações do ciclo menstrual e com o objetivo de estudar o gatilho, foi solicitada a subunidade beta dos níveis de gonadotropina coriônica humana: 98,928 UI/L. Foi realizada uma ultrassonografia transvaginal que mostrou um saco gestacional com um embrião no interior. A reanimação foi iniciada com cristalóides parenterais administrados a 250 mL/h durante 24 hrs. Foram intercaladas soluções salinas isotônicas e soluções de polieletrólitos. O rendimento total é de 7000 ml / 24 hs. O volume urinário é de 2750 ml / 24 hs. O balanço positivo é de 4250 ml/24 hs. Foi iniciada a infusão contínua de insulina, conforme descrito na literatura (recebendo um total de 100 UI em 48 hs). O progresso foi demonstrado com melhoria do quadro clínico e monitorização laboratorial a cada 8 horas: pH 7,47; bicarbonato de 22 mEq/dL com níveis de glicemia na faixa normal (< 200 mg/dl). A dose habitual de glargarina insulínica foi restaurada e o paciente recebeu alta hospitalar.
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3. Caso clínico 2
Uma mulher de 50 anos, ex-fumadora, com história de hipertensão arterial, dislipidemia, câncer de mama do lado esquerdo que necessitou quimioterapia, radioterapia e cirurgia, hipotireoidismo e diabetes mellitus tipo II, é tratada com 10 mg/dia de Dapagliflozina, 1000 mg de Metformina a cada 12 horas, e insulina NPH a 40 e 60 UI. O paciente procurou consulta devido a dor abdominal, diarréia e febre. Na admissão, o paciente estava alerta, taquipneico e com dor abdominal difusa, sem sinais de irritação peritoneal. Foi solicitada uma ultrassonografia abdominal que mostrou a vesícula biliar com múltiplos cálculos biliares. Os resultados laboratoriais completos são mostrados na Tabela 1. No contexto de leucocitose, insuficiência renal aguda e acidose metabólica grave, o paciente foi internado na UTI com diagnóstico de sepse. Devido à presença de acidose metabólica com um intervalo de 32, foi solicitado um teste de cetonemia. O resultado foi positivo e o paciente foi diagnosticado com cetoacidose diabética euglicêmica.
Após iniciar o tratamento com bomba de insulina contínua e administração de água, o paciente recebeu alta hospitalar após 5 dias.
4. Caso clínico 3
Paciente do sexo masculino, 74 anos, com história de hipertensão arterial, diabetes mellitus não dependente de insulina medicado com agentes hipoglicêmicos orais, cardiopatologia isquêmica com colocação de stent, insuficiência renal crônica não pulmonar e cirrose hepática criptogênica, necessitou de transplante hepático e, posteriormente, sofreu trombose da veia porta, necessitando de anticoagulação. O paciente procurou consulta após 3 dias de fezes líquidas passageiras, juntamente com emese. Negou ter picos de febre e, nessa data, consultou a ala de emergência desta instituição, para a qual foi admitido sentindo-se alerta, com AT: 130/64, freqüência cardíaca: 108 batimentos por minuto, e SO2: 97% no ar do quarto. Ao exame físico, o paciente estava alerta, taquipneico e com as mucosas secas. Os resultados laboratoriais de admissão são mostrados na Tabela 1. Foi solicitado um teste de cetonemia e o resultado foi positivo. A apresentação clínica foi interpretada como desidratação secundária a perdas gastrintestinais e cetoacidose diabética euglicêmica. A reanimação foi iniciada com cristalóides, bomba de infusão contínua de insulina e administração de bicarbonato intravenoso. Após 48 hrs, o paciente apresentou critérios de resolução de DKA.
5. Discussão
Cetoacidose diabéticauglicêmica é um desafio diagnóstico para o tratamento médico, uma vez que não há hiperglicemia. Por outro lado, existem muitas causas de acidose metabólica em pacientes na unidade de terapia intensiva, embora, ao analisar a fenda, a acidose metabólica de fenda alta seja menos freqüente do que a acidose hiperclorêmica. Portanto, conhecer esta patologia é fundamental no tratamento de pacientes com diabetes. Além disso, os estímulos são variados e, neste estudo, apresentamos 3 casos com duas causas fisiopatológicas diferentes.
Esta patologia é desencadeada por causas múltiplas (Tabela 2). Os seguintes mecanismos fisiopatológicos são comuns a todas as causas: diminuição da ação ou secreção da insulina com diminuição da absorção total de glicose a nível celular, aumento da produção de hormônios contra-regulatórios e diminuição da produção de glicose pelo fígado ou aumento da excreção de glicose na urina.
Jejum
O uso de insulina antes da admissão hospitalar
Gravidez
O uso de SGLT-2
Cocaine abuse
Pancreatitis
Cirrhosis
Use of insulin pump
Sepsis
O primeiro caso trata de uma paciente diabética que está grávida. A razão pela qual uma gravidez normal aumenta os níveis de glicemia é baseada na resistência progressiva à insulina, que normalmente ocorre. Esta resistência também explica o agravamento da diabetes pré-gestacional durante a gravidez. A insulina exógena perde o seu efeito à medida que a gravidez progride. Estes efeitos são atribuíveis à destruição da insulina pelos rins e à acção das insulinases placentárias.
No início da gravidez, a insulina mantém a sua actividade e a sua concentração aumenta devido à hiperplasia das células Beta das ilhotas pancreáticas, induzida pelas elevadas concentrações de esteróides placentários. Como resultado destas alterações, a glicemia de jejum diminui. O principal efeito da insulina no organismo é permitir o armazenamento de substratos nutritivos para satisfazer as necessidades energéticas. O fornecimento de alimentos é intermitente, enquanto o consumo de energia é constante de onde surge a necessidade de armazenamento. O organismo materno armazena energias sob a forma de glicose e gorduras. Além disso, a gonadotropina coriônica humana causa vômitos, que causam jejum, desidratação e acidose metabólica .
À medida que a gravidez progride, a atividade dos hormônios contra-reguladores usuais, como o lactogênio placentário humano, que é sintetizado pelo trofoblasto e liberado na circulação, reduz a sensibilidade materna à insulina, aumentando os níveis de glicose sanguínea pós-prandial. A progesterona reduz a motilidade gastrointestinal, aumentando a absorção de glicose . Além disso, há uma diminuição da sensibilidade à insulina, particularmente no terceiro trimestre, causada por alterações hormonais que ocorrem durante a gravidez, como um aumento do estrogênio, progestagênio, lactogênio da placenta humana e secreção de TNF-α . Todos estes mecanismos induzem a hiperglicemia na gravidez. Por outro lado, a placenta e o feto absorvem grandes quantidades de glicose, diminuindo os níveis sanguíneos quando em jejum. Isto leva a um aumento na secreção de ácidos gordos maternos e sua subsequente metabolização nos corpos cetónicos .
Durante a gravidez tardia, o feto aumenta dramaticamente o seu metabolismo baseado no glucosé e acentua o seu processo anabólico pelo crescimento. Por outro lado, o metabolismo materno entra em um processo catabólico para enviar toda a glicose ao feto através da placenta, usando a gordura como combustível primário. No paciente diabético, a diminuição da ingestão de insulina afeta profundamente o metabolismo geral, particularmente ao nível do fígado, músculo e tecido adiposo, que são pontos de ação essencial da insulina. A ausência desta hormona provoca a distorção da homeostase. Os níveis plasmáticos de glicose, ácidos gordos livres e cetonas sobem a valores extremos, o pH plasmático e o bicarbonato caem perigosamente e há uma perda acentuada de tecido gorduroso e massa corporal. Se os níveis de insulina não forem restaurados, este caso pode levar à morte.
Finalmente, a alcalose respiratória que ocorre durante a gravidez aumenta a excreção urinária de bicarbonato, reduzindo a capacidade de tamponar as alterações do pH causadas pelo aumento da produção de cetonas no corpo. Isto leva à cetoacidose diabética euglicêmica na gravidez.
A taxa de incidência de cetoacidose diabética em todas as gestantes com diabetes varia entre 0,5 e 3%, sendo mais comum em pacientes com diabetes tipo I. Entretanto, há cada vez mais casos de pacientes com diabetes tipo II e diabetes gestacional. Em um estudo unicêntrico no qual foram analisados 223.000 partos, 14.532 (6,5%) foram complicados devido ao diabetes, apenas 33 pacientes apresentaram 40 episódios de cetoacidose diabética com níveis médios de glicemia de 380 mg/dL na admissão, enquanto apenas 3 casos apresentavam cetoacidose diabética euglicêmica. Os diferentes casos de cetoacidose diabética euglicêmica na gravidez, seu diagnóstico inicial e apresentações clínicas são analisados na Tabela 3. Em contraste com a maioria dos casos descritos na literatura, nossa paciente apresentou CQD durante o primeiro trimestre.
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Os efeitos nocivos da cetoacidose no feto são causados por corpos cetônicos e glicose passando a barreira placentária, desidratação, o que leva a diminuição da perfusão placentária e desequilíbrio eletrolítico . A acidose fetal é causada pela hiperglicemia, que leva à diurese osmótica e ao esgotamento do volume intravascular fetal. A hiperinsulinemia fetal aumenta a absorção de oxigénio. Uma diminuição em 2,3-DPG aumenta a afinidade com o oxigênio para a hemoglobina, reduzindo a quantidade de oxigênio disponível para o feto e gerando hipoxia . O distúrbio eletrolítico pode não só gerar arritmias maternas com subsequente diminuição da perfusão placentária, mas também gerar arritmias fetais e risco de parada cardiorrespiratória. Embora não existam estudos que mostrem as consequências a longo prazo para os fetos nascidos vivos, foram observadas alterações neurodevelopmentais. Ao contrário de outras complicações na gravidez, um parto apressado com DKA seria prejudicial ao feto. Portanto, é recomendado estabilizar a mãe primeiro . Alguns estudos afirmam que a mortalidade fetal em pacientes com AED pode chegar a 9% e a mortalidade perinatal está entre 9 e 35%. Entretanto, também há autores que argumentam que a cetoacidose não está associada a uma maior mortalidade durante o primeiro trimestre, nem com uma maior taxa de malformações .
A base do tratamento não difere do tratamento da cetoacidose hiperglicêmica, ou seja, hidratação e insulina. A diferença é que, para manter os níveis de glicose no sangue, a quantidade de glicose administrada deve ser maior e, no caso de pacientes grávidas, devem ser tomados cuidados para manter os níveis de glicose no sangue adequados para o bem-estar fetal. Há evidências na literatura mostrando que um valor de 250 mg/dL (Baha M. 2014) ou valores entre 100 e 150 mg/dL realizariam isso .
O segundo caso está associado ao uso de inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2). A taxa de incidência de cetoacidose diabética em pacientes tratados com inibidores SGLT-2 varia entre 0,16 e 0,76 casos por 1000 pacientes por ano . Em uma revisão da literatura, foram encontrados 46 casos de cetoacidose diabética associada ao uso do SGLT-2 e, em 70% dos casos, a cetoacidose foi euglicêmica. O principal mecanismo de ação é a inibição da captação de glicose em túbulos proximais, aumentando a glicosúria . Além disso, os inibidores do SGLT-2 aumentam significativamente os níveis de glucagon no plasma através da diminuição da inibição da parácrina da insulina e possivelmente devido à inibição do transporte da glicose para as células do pâncreas α pelo SGLT-2 . Ao mesmo tempo, eles diminuem a eliminação de 3-hidroxibutirato e acetoacetato a nível renal . Além disso, quando os níveis de glicose no sangue diminuem, os pacientes que estão sendo tratados com insulina diminuem sua administração. Portanto, predominam os efeitos hormonais contra-regulatórios, resultando em uma menor inibição da lipólise e lipogênese e, portanto, desencadeando a cetoacidose euglicêmica. Os relatos de casos incluem os 3 medicamentos da classe da gliflozina: Dapagliflozina , Canagliflozina , e Empagliflozina .
O último caso trata de um paciente com cetoacidose diabética associada à desidratação. Durante o jejum, quando o glicogênio hepático é consumido, não há fonte de liberação de glicose na corrente sanguínea; entretanto, a lipólise e a geração de corpos cetônicos são aumentadas. A desidratação também é um fator que contribui para o desenvolvimento da euglicemia .
Luethi et al. analisaram os níveis de glicose no sangue, gases sangüíneos arteriais e cetonemia e cetonúria em 60 pacientes gravemente enfermos. 63% dos pacientes desenvolveram algum grau de cetose (β-hydroxybutyric levels greater than 0.6 mmol/L). Em 12% dos pacientes, foi grave (maior que 3 mmol/L), e 33% desenvolveram cetonúria (que só foi grave em 2% dos pacientes). A prevalência de cetonúria foi a mesma naqueles que apresentaram picos de glicose superiores a 180 mg/dL e naqueles que não o fizeram. É interessante observar que, neste estudo, apenas 2 dos 60 pacientes desenvolveram cetoacidose com base nos critérios estabelecidos pela Joint British Diabetes Society e nenhum deles o fez, com base nos critérios da ADA .
Finalmente, outra possível causa de cetoacidose euglicêmica é a administração de insulina antes de ser admitido no hospital. Outras causas são lesões pancreáticas desenvolvidas durante a pancreatite devido ao consumo de álcool, associadas ao jejum exigido por essa condição, o que explicaria o desenvolvimento de cetoacidose euglicêmica. Além disso, o abuso da cocaína causa aumento da secreção de cortisol e noradrenalina pela glândula adrenal, além dos efeitos anorexigênicos dessa droga, que levam ao jejum .
6. Conclusão
Cetoacidose diabética altamente glicêmica é um desafio diagnóstico, não só pela ausência de seu sinal mais importante, que é a hiperglicemia, mas também por seus gatilhos variados. O conhecimento dos diferentes contextos em que pode ocorrer nos permitirá suspeitar de cetoacidose diabética e iniciar o tratamento rápido e adequado da causa precipitante, bem como a hidratação agressiva, a homeostase da glicose através da administração de insulina e o ajuste dos desequilíbrios eletrolíticos. Uma demora resulta em sérias complicações tanto no feto (no caso da diabetes gestacional) quanto no paciente, aumentando a morbidade e mortalidade intra-hospitalar.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não ter conflitos de interesse.