ENTREGA NASAL – Uma Rota Promissora de Entrega de Drogas ao Cérebro: Considerações Científicas

ABSTRACT

Um dos factores que limitam a capacidade da maioria das drogas para tratar os distúrbios do Sistema Nervoso Central (SNC) está relacionado com a extensão da droga que é capaz de atravessar a Barreira Cerebral do Sangue (BBB). As células endoteliais dos capilares sanguíneos para o cérebro incluem junções apertadas que atuam como uma barreira para a maioria das drogas e inibem a capacidade das drogas e dos solutos de atravessar essa barreira. A BBB restringe efetivamente a transferência de compostos hidrofílicos do compartimento vascular para o tecido cerebral. Em contraste com os outros tecidos, não ocorre um fluxo volumoso através das paredes capilares devido às junções apertadas entre as células. Ao longo das últimas décadas, houve uma série de abordagens inovadoras de administração de drogas que podem superar os desafios associados às drogas para atravessar o BBB.

Uma dessas abordagens implica a administração de drogas através da via nasal. Há um apoio científico crescente de que o fornecimento de medicamentos pela via nasal pode resultar em concentrações mais altas de medicamentos que podem atravessar a BBB. Entretanto, essa abordagem tem limitações significativas que requerem uma consideração cuidadosa das propriedades físico-químicas e farmacológicas do medicamento, sua potencial toxicidade para o SNC, assim como a dose e os veículos de administração que podem ser usados. A avaliação final após a realização da revisão sobre este assunto indica que existem diferenças significativas na anatomia e fisiologia nasal de diferentes espécies animais e humanos, o que torna muito difícil a obtenção de uma correlação direta entre elas. Os dados experimentais publicados em revistas científicas suportam que diferentes abordagens de formulação usando compostos mucoadhesivos, intensificadores de absorção e reagentes especializados podem aumentar a eficiência do fornecimento de drogas ao cérebro através da via nasal. Outros experimentos são necessários para estabelecer uma correlação robusta entre as propriedades do composto sendo investigado, a fisiologia da cavidade nasal e o impacto de técnicas especializadas de administração de drogas que são conhecidas por influenciar a administração de drogas ao cérebro através da via nasal de administração.

INTRODUÇÃO & FUNDAMENTO

Drogas são entregues à circulação sistêmica por várias vias, como oral, parenteral (intravenosa, intramuscular), e na maioria dos casos, drogas administradas por essas vias encontram degradação ácida ou enzimática e podem sofrer efeito excessivo de primeira passagem (metabolismo hepático) após a administração. Devido a esses fatores, doses eficazes de fármacos às vezes podem não alcançar a circulação sistêmica, resultando em tratamento ineficaz. Portanto, é necessário explorar rotas alternativas ou tecnologias de administração especializadas que possam resultar em melhores e efetivas opções de administração de medicamentos. A via nasal de administração de drogas é uma dessas rotas alternativas que fornece acesso à mucosa altamente vascularizada, que pode ser explorada como um local interessante para a administração local de drogas, a administração sistêmica de drogas e a administração de drogas direcionadas (SNC).

A anatomia e fisiologia da região olfativa é tal que pode fornecer um caminho direto para o SNC, resultando em maior concentração de drogas em diferentes regiões do cérebro. O benefício adicional desta região é que ela fornece vias de transporte intracelular e extracelular de drogas para o SNC. Para que um determinado medicamento seja transportado por uma dessas duas vias, ele também depende de outros fatores que estão relacionados às propriedades físico-químicas do medicamento e receptores específicos presentes nos neurônios olfativos.

As aplicações casuais de descongestionantes tópicos ou anti-inflamatórios são os mais populares fornecimentos de drogas tópicas nasais. Para alguns compostos, o fornecimento de medicamentos por via nasal proporciona acesso direto à absorção sistêmica. A absorção de drogas através da cavidade nasal pode ser descrita como difusão de drogas para a circulação do sistema através da mucosa nasal. A absorção da mucosa através da cavidade nasal geralmente segue: liberação de drogas, penetração (entrada em uma camada), permeação (transição de uma camada), e absorção (captação no sistema vascular). Assumindo a existência de uma via olfativa para o cérebro em humanos, ela permanece uma área a ser explorada e compreendida em que medida contribui para a disponibilidade nervosa central de drogas administradas pela via nasal.

A ANATOMIA NASAL

O septo nasal divide o nariz humano em duas metades simétricas iguais. A parte posterior da cavidade nasal é chamada de nasofaringe, e cada metade simétrica se abre para o ambiente. Ambas as metades da cavidade nasal consistem das seguintes quatro regiões:1,2

Vestíbulo: não é muito vascularizada e a permeabilidade das drogas através desta região é muito pobre.

Átrio: a vascularização nesta parte da cavidade nasal é baixa, o que resulta em moderada permeabilidade das drogas.

Região respiratória: esta parte da cavidade nasal é altamente vascularizada e portanto a permeabilidade dos fármacos desta região é boa.

Região olfativa: é altamente vascularizada, o que resulta em alta permeabilidade dos fármacos. Esta região também é relatada como um local potencial para o transporte de drogas do nariz para o cérebro.

BARREIRAS PARA TRANSPORTE DE DROGAS DO NOSSO PARA O CORPO

Propriedades físico-químicas da droga

Peso molecular, lipofilicidade e grau de dissociação são as propriedades primárias da droga que ditam a taxa e extensão que as drogas se transportarão da mucosa nasal para o cérebro.

Peso molecular relativo, houve estudos nos quais o efeito do peso molecular foi estudado, e observou-se que à medida que o peso molecular da droga administrada pela via nasal aumentava, a concentração da droga no cérebro diminuía. Diferentes pesos moleculares de dextrans fluorescentes FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da), e FD40 (40500 Da) foram administrados por via nasal e intravenosa. A concentração do fármaco no líquido cefalorraquidiano (FC) foi avaliada após a administração do iv, e verificou-se que não foram detectados dextrans fluorescentes rotulados no LCR. Embora FD4, FD20 e FD40 tenham sido detectados no LCR após a administração nasal, a concentração diminuiu à medida que o peso molecular dos dextrans aumentava. A maioria das pequenas moléculas moleculares (<400 Da) do medicamento são facilmente absorvidas e são boas candidatas ao transporte para o cérebro através da mucosa nasal.3 Pesos moleculares superiores a 1000 Da mostram má capacidade de ser absorvidos pelo cérebro através da mucosa nasal. Moléculas grandes, tais como peptídeos e proteínas, também foram avaliadas pela sua capacidade de serem absorvidas através da cavidade nasal.3

Para a lipofilicidade, sabe-se que as drogas lipofílicas apresentam alta absorção através da mucosa nasal. Este epitélio nasal é conhecido por se comportar como uma peneira lipídica, o que faz com que as drogas lipofílicas penetrem na mucosa nasal. Observa-se também que existe uma correlação linear entre o coeficiente de distribuição de óleo/água da droga e sua taxa de absorção constante.4 As drogas lipofílicas, como as sulfonamidas, têm sido testadas em modelos animais nos quais a concentração da droga no LCR aumentou como resultado do transporte direto do nariz para o cérebro após a administração nasal. Drogas lipofílicas, como alprenolol e propranolol, foram bem absorvidas da mucosa nasal quando comparadas com a droga hidrofílica metoprolol.5

No que diz respeito ao grau de dissociação, a concentração da droga no FC é inversamente proporcional ao grau de dissociação. Portanto, é importante entender que o grau de ionização de um medicamento que é administrado pela via nasal pode afetar a capacidade do medicamento de ser absorvido na mucosa nasal e suas concentrações no LCR. Diltiazem HCl e paracetamol têm sido usados como drogas modelo para estudar as propriedades físico-químicas do fármaco em relação à absorção nasal. Os resultados deste estudo concluíram que existe uma relação quantitativa entre o coeficiente de partição e a constante de absorção nasal.4

Concentração Droga, Dose & Volume de Administração

A concentração da droga, dose e volume da dose administrada são todos fatores importantes que podem afetar a liberação da droga nasal para o cérebro. A absorção da droga nasal aumenta à medida que a concentração da droga aumenta no local da administração. Este fenômeno é mais proeminente com drogas que são absorvidas por difusão passiva como um mecanismo primário de absorção de drogas. Concentrações mais elevadas de fármacos administrados em grande volume podem impactar negativamente a absorção do fármaco devido aos efeitos adversos locais e, em alguns casos, resultam em danos à mucosa nasal. É por isso que torna-se importante perceber que a cavidade nasal tem capacidade limitada e, portanto, a dosagem para administração nasal deve ser relativamente baixa (25 a 200 μl).6

Desobstruçãoucociliar

Uma das funções importantes da cavidade nasal é a remoção de poeira, alergênios e bactérias como parte da função fisiológica normal. Para que os medicamentos mantenham a concentração desejada e o volume administrado após a administração nasal, para que a dose terapêutica possa ser absorvida, é importante que os medicamentos apresentem um tempo de residência prolongado dentro da cavidade nasal. A deposição da droga na mucosa nasal pode ser alcançada por diferentes abordagens de formulação e pela manutenção do pH da formulação nasal na faixa de pH 4,5 a 6,5.7 Diferentes formas de dosagem têm sido usadas para aumentar o tempo de residência na cavidade nasal. Estas incluem gelatina, emulsões, pomadas, lipossomas, microesferas e nanopartículas preparadas usando métodos de resina de troca iônica. Preparações bioadesivas, microesferas de amido e formulações à base de quitosana têm sido extensivamente estudadas, o que resultou na melhoria das propriedades bioadesivas e no aumento do tempo de residência na superfície epitelial nasal.8,9

Presença de atividade enzimática

A presença de enzimas na cavidade nasal pode formar uma barreira enzimática que é conhecida por afetar a estabilidade do medicamento na cavidade nasal. Proteínas e peptídeos são propensos à degradação por proteases e amino-peptidase dentro da cavidade nasal. Embora não seja exato como o efeito de primeira passagem que os fármacos sofrem após a administração oral, a atividade enzimática na cavidade nasal pode resultar na diminuição dos efeitos terapêuticos. A presença de enzimas P450 é muito maior na mucosa nasal quando comparada à mucosa respiratória.10

Diferença em Espécies Animais

A mucosa nasal e sua fisiologia é muito diferente de uma espécie para outra. A área da superfície da mucosa olfatória varia de acordo com os animais. Ratos e ratazanas têm sido amplamente utilizados como animais experimentais. A área olfativa em ratos é mais de 50% de toda a superfície da cavidade nasal em comparação com a área humana, na qual a região olfativa é apenas 3% a 5% de toda a cavidade nasal. Portanto, é muito importante levar em consideração as diferenças anatômicas e histológicas (Tabela 1) ao extrapolar achados de experimentos com animais para humanos.11-13

RECOMENDAÇÕES PARA O TRANSPORTE DE DROGAS DO NOSSO AO CORPO

Existiram diversas abordagens inovadoras avaliadas em modelos animais para superar as barreiras ao fornecimento de drogas pelo nariz ao cérebro através da via nasal. Os esforços têm sido concentrados para aumentar o tempo de residência na mucosa nasal e modificar as propriedades físico-químicas da droga usando excipientes funcionais e tecnologias inovadoras de administração de drogas. Alguns exemplos dessas tecnologias inovadoras incluem uma combinação de polímeros mucoadhesivos, intensificadores de absorção e dispositivos de administração de drogas com o objetivo de administrar drogas com precisão dentro da cavidade nasal.

Abordagem de drogas

Como discutido anteriormente, as propriedades físico-químicas das drogas, como o peso molecular e a lipofilicidade, são parâmetros críticos que têm maior influência na administração de drogas ao cérebro através do epitélio nasal. Uma estratégia pró-fármacos pode ajudar a modificar essas propriedades de tal forma que a taxa e a extensão da absorção de drogas aumente na cavidade nasal. Estudos experimentais tanto in vivo como ex vivo mostraram que a absorção rápida e completa do medicamento pode ser atribuída ao grau de lipofilicidade e ao menor peso molecular do composto de teste. Várias pró-drogas de ésteres alquílicos solúveis em água de Ldopa foram administradas a ratos através da via nasal, e foi observado que a concentração de pró-droga de éster butílico de Ldopa era significativamente maior no SNC de ratos em comparação com a droga pai.14 Embora esta abordagem tenha provado funcionar em muitas moléculas pequenas, esta estratégia apresenta alguns desafios para moléculas grandes, tais como proteínas e outros produtos biológicos. Tem sido difícil aumentar a lipofilicidade das proteínas, pois pode haver impacto significativo na estrutura espacial da proteína, resultando em diminuição da atividade biológica.14

Abordagem de Formulação Inovadora

Manter alta concentração de drogas para difusão passiva no epitélio nasal é importante, e para isso, a deposição precisa da droga e o tempo de residência prolongado devem ser otimizados. Existem várias formulações e dispositivos nasais que são projetados para superar esses desafios. O desenho experimental no qual a N-ciclopentiladenosina (CPA) foi formulada com manitol-lecitina e micropartículas de cloridrato de quitosano foram administradas a ratos através da administração nasal mostrou maior quantidade de CPA presente no SNC de ratos em comparação com a CPA livre. A formação de cloridrato de quitosana resultou em uma quantidade 10 vezes maior de CPA no LCR em comparação à formulação de micropartículas de manitollecitina.16

Absorvadores de absorção & Inibidores de enzimas

Drogas que são altamente lipofílicas por natureza e também têm um peso molecular muito baixo podem não precisar de uma abordagem de formulação especializada, incluindo o uso de melhoradores de absorção. Os melhoradores de absorção podem ser usados nos casos em que a droga apresenta baixa permeabilidade da membrana, tem grande tamanho molecular e é suscetível à degradação enzimática por aminopeptídeos.17,19,20 As drogas que são formuladas com o uso de melhoradores de absorção podem transmitir as seguintes propriedades que resultarão em maior biodisponibilidade da droga após a administração nasal:

– Melhorar a solubilidade do medicamento

– Reduzir a tensão superficial do muco

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– Diminuir a actividade enzimática que pode manter o medicamento na sua forma estável

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Dispositivos de administração de fármacos na forma nasal

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Dispositivos de administração de fármacos têm tido um papel importante na garantia de que todo o fármaco é administrado no local alvo na cavidade nasal. É difícil entregar com precisão o medicamento na região olfativa da cavidade nasal humana, uma vez que esta região é encontrada no alto da cavidade nasal, acima da concha superior. Esta área está exposta a um volume de ar muito baixo que penetra na cavidade nasal e pode resultar em doses menores do medicamento atingindo a região olfativa. Alguns dos novos dispositivos proprietários que mostraram diferenças significativas após a administração do medicamento pela via nasal são mostrados na Tabela 2.18-21

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Embora os estudos iniciais de prova de conceito usando esses novos dispositivos de administração de drogas nasais mostrem resultados promissores, eles ainda precisam ser mais testados usando diferentes tipos de moléculas destinadas a serem entregues ao SNC/cérebro através da cavidade nasal/rota de administração do medicamento.

CONCLUSÃO

A administração de drogas pela via nasal é provavelmente um dos métodos mais não invasivos de contornar o BBB para a administração de drogas direcionadas para os distúrbios do SNC. Após a revisão dos experimentos clínicos publicados nesta área de administração de drogas, fica evidente que o desenho da formulação, alterando as propriedades físico-químicas da droga, adição de melhoradores de absorção e polímeros mucoadhesivos, resultou em maior biodisponibilidade de drogas em modelos animais pela via nasal, quando comparada à administração parenteral da mesma droga. A Figura 1 mostra uma combinação de parâmetros ideais que maximizam a liberação de drogas nariz-cérebro.

Porque o objetivo final de realizar estudos em modelos animais é coletar dados e parâmetros que podem ser traduzidos para estudos em humanos, ainda existe uma lacuna no estabelecimento de correlações significativas. As diferenças na anatomia e fisiologia do nariz animal e do nariz humano são muito significativas e tornam difícil correlacionar o resultado dos estudos. Além disso, não existe a correlação entre as quantidades de dose entregues pela via nasal versus a quantidade de dose biodisponível no SNC das espécies animais. Isto se deve ao fato de que altos volumes de doses são utilizados nos estudos clínicos usando modelos animais, e estas doses praticamente não são possíveis para administração humana.

ACONTECIMENTOS

O autor gostaria de agradecer aos Drs. Pankaj Desai, William Siebel e Giovanni Pauletti do James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, pela orientação e apoio.

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