Entrada OMIM – # 613406 – SÍNDROME WITTEVEEN-KOLK; WITKOS

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a síndrome de Witteveen-Kolk (WITKOS) é causada por mutação heterozigótica no gene SIN3A (607776) no cromossoma 15q24.

Alguns pacientes com uma doença semelhante têm uma síndrome de deleção do gene contíguo (chr15:72.15-73.85 Mb, NCBI36) que inclui o gene SIN3A.

Witteveen et al. (2016) relataram 6 pacientes de 2 famílias não relacionadas e 3 pacientes com deficiência intelectual e características faciais dismórficas comuns. A maioria dos pacientes eram crianças, com idades entre 4 e 16 anos, mas em cada uma das 2 famílias havia um dos pais ligeiramente afetado. Os pacientes apresentavam deficiência intelectual leve, com atraso no desenvolvimento e na fala, embora alguns tivessem desenvolvimento motor e de fala normal. Vários tinham comportamento autista e 2 tinham convulsões bem controladas. As características dismórficas incluíam testa larga, face comprida, fissuras palpebrais descendentes, ponte nasal plana ou deprimida, orelhas carnudas grandes, philtrum longo e liso, boca pequena e queixo pontiagudo. As características variáveis adicionais incluem baixa estatura, microcefalia, hipermotilidade articular e mãos e pés pequenos. A imagem do cérebro mostrou ventrículos dilatados, corpo caloso fino e, em alguns casos, disgínia ou polimicrogínia.

Cromossomo 15q24 Síndrome de deleção

Formiga et al. (1988) relataram 2 pacientes não relacionados com uma deleção intersticial do cromossomo 15q. A primeira criança apresentou retardo de crescimento intra-uterino e pós-natal, retardo psicomotor grave e características faciais dismórficas, incluindo microcefalia, microftalmia leve, hipertelorismo, fissuras palpebrais oblíquas, pregas epicantais, estrabismo, irides hipopigmentados, nariz curto, microretrognatia com boca aberta e palato alto, e orelhas grandes. Ela também tinha inserção anormal de vários dedos dos pés. A análise do cariótipo mostrou uma eliminação do cromossoma 15q22-q25. A segunda criança apresentava grave retardo psicomotor, hipotonia e dismorfismo facial semelhante com fissuras palpebrais pequenas e oblíquas, microftalmia, orelhas grandes, irides hipopigmentados e microretrognatia com boca aberta e palato arqueado. Apresentava clinodactilia, inserção anormal dos dedos dos pés e anormalidades cardiovasculares, consistindo de hipertrofia septal com dilatação da aorta e artéria pulmonar. A análise do cariótipo mostrou uma deleção do cromossomo 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) relataram 2 fetos não relacionados com hérnia diafragmática congênita significativa do lado esquerdo detectada por ultra-sonografia. Um morreu no útero, e o outro morreu 10 minutos após o nascimento. A análise do cariótipo mostrou uma deleção intersticial de novo do cromossomo 15q24 no primeiro e uma deleção do cromossomo 15q24-qter no segundo.

Cushman et al. (2005) relataram 3 pacientes com deleções intersticiais envolvendo o cromossomo 15q24, incluindo 2 com deleções crípticas e 1 com deleção citogeneticamente visível do cromossomo 15q22,3-q24. Todos tiveram atraso global no desenvolvimento e hipotonia. Os 2 machos apresentavam hipogonadismo. Dois pacientes foram relatados com características faciais dismórficas, incluindo dobras epicatais, estrabismo, micrognatia e orelhas em concha ou entalhadas, assim como anomalias digitais, como clinodactilia e afilamento dos dedos.

Sharp et al. (2007) relataram 4 meninos não relacionados, com atraso de desenvolvimento leve a moderado e características faciais dismórficas, cada um deles heterozigótico para uma deleção no cromossomo 15q24. Três tinham baixo peso ao nascer, baixa estatura e microcefalia. As características dismórficas incluíam linha capilar anterior alta, hipertelorismo, fissuras palpebrais decrescentes, alargamento das sobrancelhas mediais, ampla base nasal com flacidez do alae nasi, longo espectro suave e lábio inferior cheio. Três tinham frouxidão articular, dois tinham escoliose e três tinham hipospadias. Todas tinham anomalias digitais, tais como dedos longos e delgados e polegares implantados proximalmente. Dois tinham deficiência de hormônio de crescimento; os outros dois não foram testados.

Van Esch et al. (2009) relataram um homem de 33 anos com retardo mental grave e uma microdeleção do cromossomo 15q24. Hipertelorismo, ponte nasal larga e orelhas grandes foram notados na infância. Ele tinha atraso no desenvolvimento psicomotor e hipotonia. Quando criança, ele teve comportamento hiperativo e apresentou explosões agressivas, exigindo institucionalização. Aos 33 anos de idade, foi descoberto que tinha uma hérnia diafragmática congênita do tipo Morgagni. As características dismórficas na época incluíam obesidade, estrabismo, fissuras palpebrais decrescentes, face longa com testa alta, filtrum longo, e palato alto. Ele também tinha pequenos genitais e criptorquidismo unilateral. A análise citogenética e de matriz CGH detectou uma deleção de novo 3.1-Mb no cromossomo 15q24 com pontos de ruptura dentro de clusters de duplicação segmentar.

El-Hattab et al. (2009) relataram 4 pacientes com a síndrome de deleção 15q24. Todos tinham atraso de desenvolvimento, baixa estatura, hipotonia, frouxidão articular, anomalias digitais e características faciais semelhantes aos casos relatados anteriormente. Em uma revisão das características comuns relatadas, El-Hattab et al. (2009) concluíram que a deleção 15q24 representa uma síndrome distinta. As características gerais incluem atraso de desenvolvimento leve a grave, hipotonia, baixa estatura, anomalias digitais, frouxidão articular, anomalias genitais e características faciais, tais como linha pilosa anterior alta, assimetria facial, malformações das orelhas, sobrancelhas mediais largas, fissuras palpebrais abauladas, hipertelorismo, dobras epicatais, estrabismo, filtrado liso longo, lábio inferior cheio e base nasal ampla. As malformações da extremidade distal consistem em anomalias do polegar, mãos pequenas com braquidactilia, clinodactilia e deformidades do pé e do tornozelo.

Witteveen et al. (2016) identificaram 4 novos pacientes com de novo heterozigotos 15q24 deleções associadas a deficiência intelectual e características faciais dismórficas. A imagem do cérebro, realizada em 2 pacientes, mostrou disgênese cortical, corpo caloso fino e diminuição da matéria branca/mielinização retardada. Um tinha distúrbio do espectro do autismo e outro tinha convulsões. A menor região de sobreposição da deleção foi cerca de 200 kb e incluiu o gene SIN3A.

Síndrome da Duplicação do Cromossomo 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) relataram um menino de 2 anos com uma microduplicação do cromossomo 15q24 que era recíproca à região mínima crítica para a microdeleção do cromossomo 15q24. Ele apresentava atraso global no desenvolvimento, hipospadias e características dismórficas, incluindo orelhas baixas, rotação posterior, ponte nasal ampla, hipertelorismo, fissuras palpebrais decrescentes, dobras epicantais, lábio superior grosso e filtrum liso. Ele também tinha anomalias digitais com dedos sobrepostos e unhas hipoplásicas e hipotonia. Embora a duplicação tenha sido herdada do pai saudável, foi considerada clinicamente significativa, já que o fenótipo na probanda lembrava a síndrome de deleção recíproca.

El-Hattab et al. (2009) relataram um menino de 15 anos com baixa estatura, leve retardo mental, hipertonia, distúrbio de hiperatividade déficit de atenção e síndrome de Asperger que apresentava uma microduplicação do cromossomo 15q24 de 2,6-Mb, incluindo a região crítica de 1,75-Mb. Ele tinha uma face longa, dobras epicatais, fissuras palpebrais abauladas, ponte nasal alta, filtrum liso e lábio inferior cheio. Dois irmãos de uma segunda família tinham uma duplicação de 2,11-Mb do cromossomo 15q24, distal à região crítica, e apresentavam atraso de desenvolvimento, hipotonia axial, dedos afilados e características faciais, como hipertelorismo, ponte nasal plana e orelhas proeminentes. Os 2 irmãos herdaram a duplicação da mãe, que tinha dificuldades de aprendizagem.

Pela análise da matriz de oligonucleotídeos de alta resolução de 4 pacientes não relacionados, com deleções de 15q24 de tamanho variando de 1,7 a 3,9 Mb, Sharp et al. (2007) descobriram que os pontos de ruptura proximais de 3 pacientes mapeados para uma região comum, designada BP1. Dois desses casos também compartilharam um ponto de parada distal comum, BP3, com um ponto de parada distal alternativo no terceiro caso, BP2. Todos esses pontos de ruptura ocorreram em clusters de duplicação segmentar altamente idênticos. O quarto paciente teve uma deleção atípica com pontos de ruptura únicos que ocorreram em seqüências não repetitivas. A região crítica de deleção mínima foi de 1,7 Mb entre a BP1 e a BP2. Nos 3 casos testados, as deleções foram de novo no cromossomo materno. Foi proposta a recombinação homóloga não-reprodutiva (NAHR) como mecanismo molecular.

Em um paciente com a síndrome de deleção 15q24, Van Esch et al. (2009) encontraram que o ponto de ruptura proximal mapeado para uma região de baixa repetição de cópia (LCR) proximal à BP1 como definido por Sharp et al. (2007) e que o ponto de ruptura distal coincidiu com a BP2. Van Esch et al. (2009) comentaram que tanto seu paciente quanto um paciente relatado por Sharp et al. (2007) com hérnia diafragmática tinham deleções estendendo-se para o centrômero e cobrindo quase toda a faixa citogenética 15q24,1. El-Hattab et al. (2009) relataram 2 pacientes com pontos de ruptura mais proximais semelhantes aos pacientes de Van Esch et al. (2009) e Sharp et al. (2007), mas a hérnia diafragmática congênita não foi relatada.

El-Hattab et al. (2009) identificaram 2 novos clusters de LCR envolvidos na síndrome de deleção 15q24, além dos 3 relatados por Sharp et al. (2007) e os designaram como LCR15q24A e LCR15q24C. BP1, BP2 e BP3 foram designadas como LCR15q24B, LCR15q24D e LCR15q24E, respectivamente. Todos os pontos de quebra de deleção e duplicação identificados em seus 7 pacientes foram mostrados para mapear essas regiões de LCR. Todos os 4 pacientes com o cromossomo 15q24 de deleção compartilharam a região crítica de 1,7-Mb identificada por Sharp et al. (2007). Uma microduplicação encontrada em 1 paciente por El-Hattab et al. (2009) também incluiu a região crítica de 1,7-Mb, mas outra microduplicação em 2 babs foi distal à região crítica. No geral, os achados sugeriram que NAHR é o mecanismo de deleção/duplicação do cromossomo 15q24.

Em 6 pacientes de 2 famílias não relacionadas e em 3 pacientes não relacionados com WITKOS, Witteveen et al. (2016) identificaram 5 mutações truncantes heterozigotas diferentes no gene SIN3A (607776.0001-607776.0005). As mutações, que foram encontradas por sequenciamento exógeno, foram previstas para resultar em haploinsuficiência. O fenótipo foi semelhante ao observado em pacientes com síndrome de deleção do cromossomo 15q24, sugerindo que a haploinsuficiência para SIN3A é a principal causa do fenótipo dessa desordem.

Witteveen et al. (2016) descobriram que a derrubada do Sin3a usando shRNA em camundongos resultou em uma redução significativa dos neurônios progenitores corticais na zona proliferativa. A perda do Sin3a também causou uma mudança na identidade neuronal, sugerindo que ela é necessária para diferenciação adequada, e causou projeções cortico-corticais aberrantes com alongamento e desvio de calosidade axonal anormal em comparação aos controles. Os achados foram consistentes com um papel crítico do Sin3a na regulação do desenvolvimento do córtex cerebral do mamífero.