Entrada OMIM – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque representa uma síndrome de eliminação de genes contíguos (chr1: 145.0-146.4 Mb, NCBI36).

Veja 274000 para outra síndrome de deleção de genes contíguos, síndrome do raio de ausência de trombocitopenia (TAR), que mapeia para uma região não sobreposta do cromossoma 1q21.1.

Entre 21 pacientes com deleção de 1,35-Mb no cromossomo 1q21.1, Mefford et al. (2008) encontraram variabilidade considerável no nível de expressão fenotípica da microdeleção; os fenótipos incluíram retardo mental leve a moderado, microcefalia, anormalidades cardíacas e cataratas. A maioria das pessoas com a deleção tinha um histórico de atraso de desenvolvimento leve a moderado (16 de 21, 76,2%) e características dismórficas (17 de 21, 81%), consistentes com seus critérios de apuração. Três pais também foram ligeiramente afetados; entretanto, 5 probandos tiveram desenvolvimento cognitivo normal, e 4 pais aparentemente não afetados tiveram a mesma deleção. Além disso, 14 dos 21 pacientes (66,7%) e 2 pais com a deleção tinham microcefalia ou microcefalia relativa. Outras características fenotípicas observadas em mais de 1 paciente com deleção incluíram laxidão ligamentar ou hipermobilidade articular em 5, anormalidade cardíaca congênita em 6, hipotonia em 5, convulsões em 3, e cataratas em 3. As anomalias faciais eram bastante variáveis e geralmente leves. Não houve diferenças fenotípicas notáveis entre os portadores de uma deleção com diferentes pontos de ruptura. Curiosamente, essa mesma deleção foi descrita recentemente em um paciente adulto com esquizofrenia (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) mapearam o ponto de ruptura nesse paciente e descobriram que ele era idêntico ao encontrado em sua amostra de pacientes. Mefford et al. (2008) observaram que encontraram essa deleção em 0,5% dos pacientes com anormalidades de desenvolvimento estudadas.

Brunetti-Pierri et al. (2008) relataram 21 probandos adicionais com uma microdeleção 1q21. Quinze tiveram a deleção de 1,35 Mb e outras 6 tiveram uma deleção envolvendo a 1,35 e a região crítica do TAR, estendendo-se a um total de cerca de 2 Mb (274000). A maioria das microdeleções foi herdada, e a penetração incompleta foi notada. Entre os probandos e a microcefalia de seus pais afetados foi descrita na maioria. A média da circunferência frontal occipital (FOC) Z para casos de microdeleção (probandos, pais e irmãos portadores da microdeleção) foi de -2,53 (intervalo de confiança de 95% = -2,96; -2,11). A análise estatística dos probandos só produziu um escore Z de -2,55 (95% CI -3,12; -1,98). Os autores observaram que a macrocefalia é observada na maioria dos pacientes com a microduplicação recíproca (612475). Os pacientes com microdeleção 1q21 apresentavam o bossing frontal, olhos profundos e nariz bulboso como as características faciais dismórficas mais freqüentes. Numerosas outras anomalias congênitas foram detectadas em alguns casos, mas não em todos. Em alguns foram identificados distúrbios de déficit de atenção e hiperactividade (TDAH), comportamento agressivo e distúrbios convulsivos. Muitos dos pacientes eram demasiado jovens para terem anomalias cognitivas e comportamentais completas identificadas. Foram relatados distúrbios de aprendizagem em vários dos pais afetados.

Bernier et al. (2016) compararam o fenótipo de 19 pacientes com uma deleção 1q21,1 e 19 pacientes com uma duplicação 1q21,1 (612475), que foram determinados através de testes genéticos clínicos. Os portadores de deleção e duplicação compartilharam várias características, incluindo funcionamento cognitivo limítrofe, funcionamento motor fino e grosso prejudicado, anormalidades de articulação e hipotonia. Nos casos de deleção, os distúrbios psiquiátricos mais comuns incluíram distúrbios de internalização, como distúrbios de humor e ansiedade (26%). Os problemas médicos não neurológicos mais comumente relatados incluíram baixa estatura (50%), cataratas (33%), e problemas cardíacos (33%). Em portadores de duplicação, os distúrbios psiquiátricos/desenvolvimento mais comuns incluíram distúrbios do espectro do autismo (41%), TDAH (29%), e incapacidade intelectual (29%). Os problemas médicos não neurológicos mais comumente relatados incluíram escoliose (36%), baixa estatura (27%), e úlceras gástricas (27%). Enquanto a microcefalia era prevalente em portadores de deleção, a macrocefalia era comum em portadores de duplicação.

Pela triagem de 5.218 pacientes com retardo mental inexplicável, autismo ou anomalias congênitas para a presença de microdeleções ou microduplicações no cromossomo 1q21,1, Mefford et al. (2008) identificaram 25 indivíduos com uma deleção recorrente de 1,35-Mb. Dos 21 probandos sem anomalias secundárias do cariótipo, a deleção 1q21.1 foi de novo em 7 (3 com origem materna, 1 com origem paterna e 3 com origem parental indeterminada), herdada maternalmente em 3, herdada paternalmente em 4 e de herança desconhecida (porque os pais não estavam disponíveis para estudo) em 7. Três pais com a deleção aparentemente não foram afetados, e 4 foram levemente afetados. A deleção estava ausente em uma série de 4.737 pessoas controle (p = 1,1 x 10(-7)). Esta mesma deleção foi identificada em 3 indivíduos de uma amostra independente de 788 pacientes com retardo mental e anomalias congênitas. A região minimamente apagada abrange aproximadamente 1,35 Mb no cromossoma 1, 143,65 a 145 Mb (de acordo com o NCBI build 35), ou 145 a 146,35 Mb (de acordo com o NCBI build 36) e inclui pelo menos 7 genes. A duplicação recíproca (612475) esteve presente em 9 crianças com atraso mental ou distúrbio do espectro do autismo (ASD) e outras características variáveis (p = 0.02). Como as mutações nos genes GJA5 (121013) e GJA8 (600897) causam fenótipos cardíacos e oculares, respectivamente, Mefford et al. (2008) sequenciaram os alelos restantes destes genes em portadores de deleção, mas não encontraram mutações. Não houve diferença significativa nas marcações epigenéticas entre portadores de deleção afetados e não afetados. Essa deleção tinha sido relatada em pacientes com defeitos cardíacos isolados (Christiansen et al., 2004), cataratas (Redon et al., 2006), aplasia mulleriana (Cheroki et al., 2008), autismo (Autism Genome Project Consortium, 2007) e esquizofrenia (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, e Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) afirmaram que, embora tenham identificado vários portadores de deleção não afetados, é possível que pais aparentemente não afetados que têm uma deleção 1q21 possam ter características fenotípicas sutis consistentes com a deleção que se tornaria evidente em uma avaliação clínica posterior. Em um de seus pacientes, cataratas sutis e canal arterial patenteado foram detectadas somente após estudos diretivos terem sido realizados após a descoberta da deleção 1q21.

Brunetti-Pierri et al. (2008) sugeriram que o paralog HYDIN localizado no intervalo 1q21 (HYDIN2; 610813) é um gene dosage-sensitive e que a deleção de 1 cópia é responsável pela microcefalia vista em seu grupo de 21 probandos com uma microdeleção 1q21. O gene HYDIN2 é expresso exclusivamente no cérebro.

Para investigar as grandes variantes do número de cópias (CNVs) segregando em frequências raras (0,1 a 1,0%) na população geral como candidatos a loci de doença neurológica, Itsara et al. (2009) compararam grandes CNVs encontrados em seu estudo de 2.500 indivíduos com dados publicados de indivíduos afetados em 9 estudos genomédicos de esquizofrenia, autismo e retardo mental. Encontraram evidências que suportam a associação da deleção no cromossomo 1q21 com autismo e esquizofrenia (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Identificaram 27 CNVs nesta região; 24 destes foram associados a doenças.

Sahoo et al. (2011) analisaram 38.779 indivíduos encaminhados ao laboratório de diagnóstico para testes de microarranjo para a presença de variantes do número de cópias abrangendo 20 loci de susceptibilidade à esquizofrenia putativa. Eles também analisaram as indicações de estudo para indivíduos com variantes do número de cópias sobrepostas às encontradas em 6 indivíduos encaminhados para esquizofrenia. Após excluir maiores ganhos ou perdas que englobavam genes adicionais fora dos loci candidatos (por exemplo, ganhos/perdas de todo o braço), Sahoo et al. (2011) identificaram 1.113 indivíduos com variantes do número de cópias englobando loci de suscetibilidade à esquizofrenia e 37 indivíduos com variantes do número de cópias sobrepondo-se aos presentes nos 6 indivíduos encaminhados para a esquizofrenia. Destes, 1.035 tinham uma variante do número de cópias de 1 dos 6 loci recorrentes: 1q21,1 (612475), 15q11,2 (608636), 15q13,3 (612001), 16p11,2 (611913), 16p13,11 (610543, 613458), e 22q11,2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identificaram 18 indivíduos com uma deleção 1q21,1; 12 foram de novo, 18 herdados maternalmente, 15 herdados paternalmente e 73 de herança desconhecida. A idade média ao diagnóstico foi de 7,5 anos, com faixa etária de 0,2 a 41 anos, e as indicações para o estudo incluíram atraso no desenvolvimento, autismo, insucesso no desenvolvimento, características dismórficas, convulsões, cardiopatias congênitas, polidactilia e macrocefalia. Sahoo et al. (2011) estudaram 107 pacientes com microdeleção 1q21,1 entre 23.250 casos encaminhados ao seu laboratório para uma incidência de 0,46%, contra 3 em 5.674 controles, relatados por Itsara et al. (2009) (p = menos de 0,0001). Uma comparação caso-controle previamente relatada em populações de esquizofrenia observou uma frequência de 0,2% versus 0,023% (Kirov et al., 2009). A freqüência relatada em uma comparação caso-controle em uma população variável com déficit de desenvolvimento neurológico foi de 0,47%, semelhante à observada na população de Sahoo et al. (2011), com freqüência de controle de 0,0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) concluíram que os resultados de seu estudo, a maior análise genótipo-primeira de loci de susceptibilidade à esquizofrenia daquela época, sugeriu que os efeitos fenotípicos das variantes do número de cópias associadas à esquizofrenia são pleiotrópicos e implicaram na existência de vias biológicas compartilhadas entre múltiplas condições neurodevelopmentais.

Kaminsky et al. (2011) apresentaram o maior estudo de caso-controle de variantes de número de cópias até aquele momento, compreendendo 15.749 casos de Padrões Internacionais para Arrays Citogenômicos e 10.118 controles publicados, com foco em deleções recorrentes e duplicações envolvendo 14 regiões de variantes de número de cópias. Em comparação com os controles, 14 deleções e 7 duplicações foram significativamente sobre-representadas nos casos, fornecendo um diagnóstico clínico como patogênico. A deleção 1q21,1 foi identificada em 55 casos e 3 controles para um valor de p de 5,38 x 10(-9) e uma freqüência de 1 em 286 casos.

Dumas et al. (2012) utilizaram ferramentas bioinformáticas especializadas desenvolvidas para pontuar sequências DUF1220 altamente duplicadas para implementar a hibridização genômica comparativa de matriz 1q21 em 42 indivíduos com microcefalia e macrocefalia associada a 1q21. Dumas et al. (2012) mostraram que dos 53 genes na região 1q21 examinada, aqueles com sequências DUF1220 mostraram a mais forte associação com o tamanho do cérebro entre indivíduos com microcefalia associada ao 1q21, particularmente com relação aos 3 clades CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) e CON3 (p = 0,0116) evolutivamente conservados do DUF1220. Curiosamente, todos os genes codificadores 1q21 DUF1220 pertencentes à família NBPF (por exemplo, 610414) apresentaram correlações significativas com os escores Z da circunferência frontal-occipital no grupo de deleção. Em um levantamento semelhante de uma população de não-mensagem, Dumas et al. (2012) mostraram que o número de cópias DUF1220 exibiu a correlação mais forte com o volume de matéria cinzenta cerebral (CON1, p = 0,0246 e CON2, p = 0,0334). Notavelmente, apenas as sequências de DUF1220 foram consistentemente significativas tanto na população com doença quanto na não doença. Dumas et al. (2012) concluíram que, em conjunto, seus dados implicaram fortemente na perda do número de cópias do DUF1220 na etiologia da microcefalia associada ao 1q21 e apoiaram a visão de que os domínios DUF1220 funcionam como efetores gerais da variação evolutiva, patológica e normal do tamanho do cérebro.