Entrada OMIM – # 605899 – ENCEFALOPATIA GLICINA; GCE

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque se verificou que mutações em vários genes no sistema de clivagem da glicina mitocondrial causaram encefalopatia glicínica (GCE), também conhecida como hiperglicinemia não-cetótica (NKH). Estes incluem os genes que codificam a proteína P (GLDC; 238300), a proteína T (AMT; 238310) e, em 1 paciente, a proteína H (GCSH; 238330). A maioria dos pacientes com GCE tem um defeito no gene GLDC.

Forma neonatal clássica

A maioria dos pacientes com GCE tem o fenótipo neonatal, apresentando nos primeiros dias de vida letargia, hipotonia e sacudidelas mioclônicas, e progredindo para a apnéia, e frequentemente para a morte. Aqueles que recuperam a respiração espontânea desenvolvem convulsões intratáveis e profundo retardo mental. Na forma infantil de ECG, os pacientes apresentam convulsões e têm vários graus de retardo mental após um intervalo livre de sintomas e desenvolvimento aparentemente normal por até 6 meses. Na forma leve-episódica, pacientes presentes na infância com leve retardo mental e episódios de delírio, coréia e paralisia vertical do olhar durante a doença febril. Na forma late-onset, pacientes presentes na infância com diplegia espástica progressiva e atrofia óptica, mas a função intelectual é preservada e não foram relatadas convulsões (Hamosh e Johnston, 2001). Ver revisão por Tada e Hayasaka (1987).

Glicemia não semelhante com cetoacidose e leucopenia, também conhecida como acidemia propiônica (606054), cetoacidose episódica com vômitos, neutropenia e trombocitopenia não ocorre na hiperglicemia não-cetótica. A glicina é o único aminoácido elevado no soro e na urina e o único aminoácido prejudicial a estes pacientes. Alguns morreram no período neonatal após um curso caracterizado por letargia, choro fraco, hipotonia generalizada, ausência de reflexos, e mioclonias periódicas (Balfe et al., 1965). Os poucos que atingem uma idade mais avançada apresentam um grave atraso mental (Mabry e Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) estudaram o sistema de clivagem da glicina no fígado e cérebro obtido na autópsia em 2 bebés do sexo masculino com a forma típica de hiperglicinemia não-cetótica. Em um deles foi encontrado um defeito na proteína P; no segundo, a proteína T era defeituosa. A criança com o defeito da proteína P nasceu de pais não relacionados, era letárgica com uma má sucção desde o nascimento, desenvolveu hipotonia marcada, apnéia intermitente e má resposta a estímulos, tinha amônia no sangue levemente elevada e glicina no sangue e líquido cefalorraquidiano acentuadamente elevada, e morreu aos 12 dias de idade. A análise imunoquímica indicou ausência da própria proteína enzimática P. O segundo bebé apareceu bem ao nascimento e foi bem tratado no primeiro dia. Foi hospitalizado no terceiro dia com “letargia, beira do coma”. Apesar do suporte ventilatório, 7 transfusões de troca para baixar a glicina no sangue, e tratamento com benzoato de sódio e estricnina, ele morreu no vigésimo dia. A proteína T era indetectável no cérebro e extremamente baixa no fígado. A autópsia no primeiro caso, com deficiência da proteína P, mostrou ausência do corpo caloso e hidromelia da medula espinhal. Os autores afirmaram ter visto um defeito estrutural semelhante com deficiência do complexo piruvato desidrogenase (ver 312170).

Schutgens et al. (1986) relataram um caso com deficiência de proteína T.

Cataltepe et al. (2000) relataram 4 pacientes com hiperglicinemia não-catótica que desenvolveram hipertensão pulmonar. Dois pacientes tiveram GCE neonatal clássico e desenvolveram hipertensão pulmonar no período neonatal; ambos morreram de hipertensão pulmonar. Os outros 2 pacientes eram irmãos de Bangladesh com GCE atípico, o primeiro dos quais apresentava hipertensão pulmonar aos 6 anos de idade. Seu irmão tinha documentado a hipertensão pulmonar aos 4 anos de idade, que se resolveu espontaneamente e depois voltou a se associar com a deficiência de tiamina aos 21 anos de idade.

Van Hove et al. (2000) relataram 4 pacientes com NKH neonatal típica, que desenvolveram hidrocefalia necessitando de shunting na primeira infância. A imagem cerebral revelou hidrocefalia aguda, um megacisterna magna ou cisto de fossa posterior, atrofia pronunciada da matéria branca, e um corpo caloso extremamente fino em todos. Os 3 pacientes mais velhos apresentavam profundas deficiências de desenvolvimento. Van Hove et al. (2000) concluíram que o desenvolvimento de hidrocefalia na NKH é um sinal adicional de mau prognóstico.

Em células derivadas de um menino falecido, nascido de pais sérvios não relacionados, com GCE, Swanson et al. (2017) identificaram uma mutação homozigota de falta de sentido no gene AMT (S117L; 238310.0009). Estudos de expressão funcional in vitro mostraram que a proteína AMT mutante era instável e tinha apenas 9% de atividade enzimática residual em comparação aos controles. O paciente era incomum porque originalmente havia sido relatado como tendo D-gliceric acidúria (220120) causada por uma mutação homozigoto frameshift no gene GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). O aumento da glicina no paciente foi considerado secundário ao defeito GLYCTK; entretanto, os achados moleculares confirmaram que o paciente teve a coexistência incomum de 2 erros congênitos de metabolismo. Swanson et al. (2017) concluíram que a acidúria gliceríase D não causa atividade enzimática de clivagem da glicina deficiente ou hiperglicinemia não-cetótica.

Atypical Mild Form

Unlike the classic neonatal form of the disorder, a atypical or mild glycine encephalopathy is phenotypically heterogeneous and nonspecific, making diagnosis difficult (Flusser et al., 2005).

Cole and Meek (1985) enfatizaram a ocorrência de um déficit expressivo de fala e anormalidades neurológicas durante infecções intercorrentes como características marcantes da forma mais branda da doença. Os casos de Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) e Flannery et al. (1983) também se enquadram nesta categoria. Hayasaka et al. (1987) citaram um paciente com GCE atípico e características de degeneração progressiva do sistema nervoso central.

Dinopoulos et al. (2005) relataram 3 adultos não relacionados com uma forma leve de encefalopatia glicina confirmada por análise genética (238300.0008; 238300.0009). Todos os 3 pacientes apresentaram hipotonia em lactentes e tiveram atraso no desenvolvimento. Um paciente apresentou ataxia apendicular e movimentos coreoatotóides aos 4 anos de idade. Entre os 5 e 12 anos de idade, apresentou frequentes explosões de agressividade. Freqüentou aulas de educação especial e se formou no ensino médio. O segundo paciente era hipotônico ao nascer e desenvolveu convulsões durante a primeira semana de vida. O comportamento agressivo foi notado aos 12 anos de idade; ele era totalmente dependente de sua família. O terceiro paciente desenvolveu hipotonia aos 6 meses de idade. Ele foi diagnosticado com distúrbio de déficit de atenção e hiperactividade (TDAH) e teve explosões de agressividade e impulsividade. O tratamento com dextrometorfano foi ineficaz. Ele se formou na escola em aulas de educação especial. A análise bioquímica mostrou atividade residual de GLDC variando de 6 a 8%, o que Dinopoulos et al. (2005) sugeriram que pode explicar o fenótipo clínico mais leve. Os autores enfatizaram a heterogeneidade clínica da forma leve da GCE.

Flusser et al. (2005) relataram um grande tipo de beduíno israelense consanguíneo no qual 9 membros tinham ECG atípica confirmada por análise genética (238300.0010). A maioria dos pacientes apresentou, durante os primeiros meses de vida, movimentos anormais, incluindo hipotonia generalizada leve a moderada, aceno de cabeça lateral, movimentos das mãos de coreoaetóides e rolagem da pílula. Sete pacientes tiveram convulsões com espasmos generalizados e anormalidades de onda lenta no EEG; 2 tiveram espasmos infantis com hipsarrítmia. Todos tinham desenvolvimento motor retardado, retardo mental moderado e linguagem expressiva limitada. Os pacientes também mostraram irritabilidade e inquietude em bebês e posteriormente apresentaram comportamento agressivo e destrutivo. O tratamento foi ineficaz.

Yu et al. (2013) descreveram 3 crianças de uma família consanguínea que tinham distúrbio do espectro do autismo e que carregavam uma mutação homozigotos no gene AMT. Enquanto que individualmente não apresentavam diagnóstico, as 3 crianças afetadas apresentavam uma gama de sintomas neurológicos que em conjunto eram fortemente sugestivos de NKH. A criança mais velha tinha 12 anos de idade e tinha, além de um diagnóstico de distúrbio do espectro do autismo, um histórico de epilepsia grave, com as primeiras convulsões se apresentando aos 10 meses de idade. A segunda criança tinha 9 anos de idade e sofria de autismo e epilepsia, mas as convulsões eram mais leves. A terceira criança tinha 2 anos de idade e apresentava atrasos linguísticos e motores e tinha um diagnóstico de distúrbio de desenvolvimento invasivo (PDD), mas tinha tido apenas uma convulsão febril. A análise bioquímica directa da mutação (ile308 a phe, I308F) demonstrou uma actividade reduzida. Quando comparada aos valores clássicos associados à NKH, a atividade de clivagem da glicina do alelo mutado estava na extremidade leve da faixa de valores relatados, sugerindo que as crianças afetadas nessa família sofriam de NKH atípica não diagnosticada, apresentando como distúrbio do espectro do autismo e convulsões. A triagem de aminoácidos plasmáticos foi normal nas 2 crianças mais velhas, um resultado que é tipicamente visto em formas mais suaves de NKH.

Hiperglicemia Neonatal Transintencional

Hiperglicemia Neonatal Transintencional (TNH) é caracterizada por níveis elevados de glicina plasmática e LCR ao nascimento que são normalizados dentro de 2 a 8 semanas. A TNH é clinica e bioquimicamente indistinguível da típica hiperglicinemia não-cetótica no início. Applegarth and Toone (2001) revisaram 7 casos de NKH transitória.

Korman et al. (2004) relataram 3 irmãos de uma família palestina muçulmana consanguínea que tinha um fenótipo incomum de NKH. Todos os 3 irmãos foram diagnosticados com NKH nos primeiros 3 dias de vida com níveis elevados de LCR e glicina plasmática característicos e proporções elevadas de LCR e glicina plasmática. Entretanto, nenhum deles desenvolveu sintomas neurológicos e todos mostraram desenvolvimento adequado, incluindo bom desempenho escolar nas 2 crianças em idade escolar. As 2 crianças mais velhas apresentaram hiperglicemia persistente. Um paciente de uma segunda família não relacionada, diagnosticada com NKH, tinha sequelas neurológicas leves. Em todos os 4 pacientes, Korman et al. (2004) identificaram uma mutação homozigótica no gene GLDC (238300.0006), que mostrou reter 32% de atividade enzimática residual in vitro. Os autores sugeriram que esses pacientes exibiram um novo fenótipo de NKH.

Hiperglicemia não-cetótica é herdada como um traço autossômico recessivo.

Gerritsen et al. (1965) descreveram excreção anormalmente baixa de oxalatos na urina e postularam um defeito na glicina oxidase. Ando et al. (1968) localizaram o defeito da glicina formiminotransferase. Tada et al. (1969) concluíram que a lesão primária na hiperglicinemia da variedade não-cetótica está na reação de clivagem da glicina. Baumgartner et al. (1969) mostraram que a variedade não-cetótica pode ter um início fulminante precoce. O defeito diz respeito à enzima envolvida na conversão da glicina em CO2, NH3 e ácido hidroximetiltetrahidrofólico. De Groot et al. (1970) descreveram 2 irmãs afetadas com pais consanguíneos e apresentaram evidências indicando que o defeito está na descarboxilase da glicina, e não na oxidase da glicina.

Toone et al. (2003) realizaram uma análise retrospectiva de um grupo de pacientes com NKH e verificaram que mais de 50% tinham mutações da proteína T (238310). Os pacientes estudados tiveram 1 ou mais achados bioquímicos incomuns: atividade residual do sistema de clivagem da glicina no fígado, atividade residual do sistema de clivagem da glicina em linfoblastos, e/ou aumento da relação amniótico líquido glicina-soro com um nível normal de glicina líquido amniótico no diagnóstico pré-natal. Os pacientes selecionados tiveram uma incidência muito maior de defeitos da proteína T do que o esperado na população geral de pacientes com NKH. Toone et al. (2003) relataram 3 novas mutações e 5 polimorfismos do gene da proteína T, métodos de PCR/enzima de restrição para 1 mutação e 2 polimorfismos, e uma estimativa da sua frequência em controles normais.

Genética Populacional

Foi encontrada uma alta frequência de encefalopatia glicina na Finlândia; a incidência foi estimada em 1 em 55.000 recém-nascidos no total, e 1 em 12.000 no norte da Finlândia (von Wendt e Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Também foram relatadas altas incidências na Colômbia Britânica e em pequenas aldeias árabes em Israel (Boneh et al., 2005).

Applegarth and Toone (2001) revisaram o diagnóstico laboratorial da encefalopatia glicina e confirmaram 9 mutações na proteína T e 8 mutações na proteína P.

Tan et al. (2007) relataram que fizeram a triagem de 733.527 bebês em 8 anos como parte do Programa de Triagem de Recém-Nascidos de New South Wales e posteriormente diagnosticaram 9 bebês com hiperglicinemia não-cetótica. Dois tiveram recém-nascidos com níveis de glicina acima do seu corte e se apresentaram em 72 horas. Os pacientes restantes não poderiam ter sido diagnosticados pelo rastreio de recém-nascidos sem uma taxa de recordação inaceitavelmente elevada. Tan et al. (2007) concluíram que bebês com hiperglicinemia não-cetótica geralmente não eram identificáveis pelas estratégias de triagem de recém-nascidos disponíveis naquele momento.

Applegarth et al. (2000) relataram 3 resultados de diagnóstico pré-natal falsos-negativos usando a medição direta da atividade da enzima de clivagem da glicina em vilosidades coriônicas não cultivadas de 290 gestações em risco de encefalopatia glicínica. Devido a estes falsos negativos, Applegarth et al. (2000) aconselharam que existe uma zona cinzenta de actividade não interpretável onde os valores das enzimas afectadas e normais se sobrepõem, e sugeriram que existe aproximadamente 1% de probabilidade de uma gravidez com uma actividade normal da amostra de vilosidades coriónicas resultando numa criança afectada.

Kure et al. (1999) realizaram o diagnóstico pré-natal para NKH através da análise enzimática de amostras de vilosidades coriônicas em 28 famílias e através da análise de DNA em 2 famílias. Em 26 famílias, a análise enzimática do sistema de clivagem da glicina (GCS) produziu um diagnóstico inequívoco; resultados inconclusivos em 2 famílias foram devidos à atividade de GCS limítrofe. Uma segunda amostra coriónica foi analisada em ambas as famílias. Em um caso, a atividade da GCS foi normal na segunda amostra e o bebê não tinha NKH. No outro caso, Kure et al. (1999) encontraram novamente atividade GCS extremamente baixa em um segundo espécime, mas nasceu um bebê saudável. A causa deste resultado falso-positivo era desconhecida. Kure et al. (1999) também relataram a capacidade de obter um diagnóstico pré-natal inequívoco nas famílias árabes finlandesas e israelitas devido às mutações prevalecentes nessas populações. A mutação H42R na proteína T (238310.0003) pode levar a uma atividade enzimática ambígua, sugerindo uma vantagem para a análise do DNA.

Hamosh et al. (1992) relataram melhora clínica e eletrofisiológica em uma criança com GCE que foi tratada com dextrometorfano e benzoato de sódio a partir do décimo segundo dia de vida. O dextrometorfano é um antagonista não competitivo do receptor de glutamato do tipo NMDA, que pode ser estimulado pela glicina. Zammarchi et al. (1994) relataram apenas uma melhora transitória no mesmo regime quando o tratamento foi instituído às 65 horas de vida. A criança morreu aos 5 meses e 7 dias de idade, apesar de doses crescentes de dextrometorfano chegarem a 40 mg por quilograma por dia. A base enzimática para o GCE no lactente tratado com sucesso ou sem sucesso não foi especificada. Os autores especularam que as diferentes respostas podem refletir a heterogeneidade genética.

O tratamento de pacientes com ECG com altas doses de benzoato pode resultar na diminuição dos níveis de glicina no LCR e melhorar o controle das convulsões e a vigília (Hamosh et al., 1992), melhorando assim a qualidade de vida dos bebês sobreviventes, mas mesmo quando iniciado precocemente, pode não impedir o desenvolvimento de retardo mental (Zammarchi et al., 1994). Episódios de letargia, coma e aumento de convulsões podem ser causados tanto por hiperglicemia por subdosagem de benzoato, como por toxicidade devido à sobredosagem. Van Hove et al. (1995) encontraram deficiência de carnitina plasmática em 3 de 4 pacientes com GCE tratados com benzoato de sódio, e a benzoilcarnitina foi identificada no plasma, urina e líquor. Tratamento com L-carnitina normalizada livre de carnitina plasmática. É aconselhável a monitorização próxima dos níveis de glicina, benzoato e carnitina em pacientes que recebem benzoato.

Neuberger et al. (2000) relataram uma menina de 6 meses que apresentava hipotonia e leve retardo psicomotor, que posteriormente foi confirmada por diminuição da atividade do sistema de clivagem da glicina no fígado. Após a paciente ter desenvolvido hipoarritmia e tido uma única convulsão, foi iniciado o tratamento com benzoato de sódio e dextrometorfano. Durante o ano seguinte, a menina ficou livre de convulsões com melhora da atividade do EEG e mostrou um desenvolvimento psicomotor retardado, mas em contínuo progresso. Aos 20 meses de idade ela começou a andar livremente, mas tinha hipotonia muscular generalizada e retardo mental moderado. A descontinuação do dextrometorfano após um ano não alterou o estado clínico ou EEG. Entretanto, após a cessação do benzoato de sódio, ocorreu atividade epiléptica no EEG e mudanças comportamentais. Estas alterações desapareceram imediatamente após o restabelecimento da terapia com benzoato de sódio.

Korman et al. (2006) relataram um paciente com NKH causado por uma mutação homozigotos no gene GLDC. Ele nasceu de primogênitos árabes palestinos. O paciente foi diagnosticado prenatalmente e tratado desde o nascimento com benzoato de sódio oral e a cetamina antagonista do receptor NMDA. Embora não tenha ocorrido hipotonia e apneia neonatal, o resultado a longo prazo aos 11 meses de idade foi pobre, com convulsões intratáveis e grave retardo psicomotor. Korman et al. (2006) observaram que o nível de glicina plasmática nessa criança era normal ao nascimento, presumivelmente refletindo o clearance placentário, enquanto o nível de glicina do LCR estava acentuadamente elevado, sugerindo que o cérebro em desenvolvimento tinha sido exposto prenatalmente à potencial toxicidade da glicina.

A hiperglicinemia não-cetótica foi originalmente nomeada para distingui-la da hiperglicinemia cetotética, que agora é conhecida como acidemia propiônica (606054). Como a distinção não é mais necessária e ocorre confusão clínica entre hiperglicemia e hiperglicemia, um nome mais apropriado para esta doença é encefalopatia glicínica (Hamosh, 2001).