Entrada OMIM – # 125370 – DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN ATROPHY; DRPLA

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque a atrofia dentatorubral-palidoluysiana (DRPLA) é causada por uma repetição do trinucleótido expandido heterozigótico no gene ATN1 (607462) no cromossoma 12p13.

Atrofia dentatorubral-palidoluysiana (DRPLA) é uma doença neurodegenerativa autossômica rara e dominante com manifestações clínicas proteanas consistindo de várias combinações de mioclonos, convulsões, ataxia, coreoatose e demência. A apresentação clínica está correlacionada com o tamanho das repetições do GAC causador e, como tal, os membros da família afetados podem apresentar padrões muito diferentes do distúrbio (resumo de Vinton et al., 2005).

Em 5 famílias, Naito e Oyanagi (1982) relataram uma síndrome de epilepsia mioclônica, demência, ataxia e coreoatose. Na autópsia, grandes alterações neuropatológicas consistiram de degeneração combinada dos sistemas dentatorubral e palidoluysiano. A herança foi autossômica dominante. Onset era geralmente nos anos vinte e a morte nos anos quarenta. Embora esta condição tenha sido talvez descrita pela primeira vez por Smith et al. (1958) e vários casos esporádicos tenham sido relatados de países ocidentais, esta desordem parece ser muito rara exceto no Japão, onde outros casos hereditários foram descritos (Iizuka et al., 1984; Iwabuchi et al., 1985; Takahashi et al., 1988). Hirayama et al. (1981) classificaram 3 formas clínicas de DRPLA: a forma ataxo-coreoetóide, a forma pseudo-huntington e a forma de epilepsia mioclônica.

Tomoda et al. (1991) descreveram uma família japonesa com 12 indivíduos afetados em 3 gerações. Eles enfatizaram que pacientes com início na infância geralmente têm a síndrome da epilepsia mioclônica progressiva (PME) (254800).

Warner et al. (1994) descreveram 1 família no Reino Unido na qual a expansão repetida da DRPLA foi demonstrada em 3 babs afetados. No decurso do estudo da doença de Huntington (HD; 143100) em Wessex no Reino Unido, Connarty et al. (1996) encontraram uma segunda família com DRPLA. Um pai e uma filha foram afetados.

Em uma única família japonesa, Saitoh et al. (1998) observaram 5 tipos clínicos diferentes de DRPLA. Dois irmãos e seu tio paterno manifestaram o tipo juvenil, o pai dos irmãos tinha o tipo tardio-adulto, e outro tio paterno tinha o tipo precoce-adulto. A análise dos genes confirmou o diagnóstico para a probanda e para o seu irmão. Ao seguir os cursos clínicos e as mudanças eletroencefalográficas, descobriram que os tipos de convulsões epilépticas e os EEG dos pacientes com DRPLA juvenil mudaram à medida que o curso avançava. Os babs apresentaram diferentes níveis de gravidade clínica apesar da expansão similar do DNA detectada em seus linfócitos (ver CORRELAÇÕES GENOTYPE/PHENOTYPE).

Shimojo et al. (2001) relataram 2 pacientes não relacionados com DRPLA infantil. Ambos os pacientes desenvolveram normalmente até cerca de 6 meses de idade, quando sinais motores, tais como dificuldade em controlar a cabeça, coreoatose, movimentos hipercinéticos, movimentos involuntários e convulsões se desenvolveram. A RM de ambos os pacientes mostrou atrofia cerebral e mielinização retardada. Os tamanhos de repetição de CAG foram 93 e 90, representando expansão de repetição extrema. Embora os pais tenham recusado a análise do DNA, Shimojo et al. (2001) sugeriram que o início precoce e os cursos clínicos severos estavam relacionados às repetições longas.

Haw River Syndrome

Farmer et al. (1989) descreveram uma família, com ancestrais nascidos no rio Haw, Carolina do Norte, que continham membros em 5 gerações com um distúrbio neurológico autossômico dominante. Caracterizou-se pelo desenvolvimento entre os 15 e 30 anos de idade de ataxia, convulsões, movimentos coreiformes, demência progressiva e morte após 15 a 25 anos de doença. Achados neuropatológicos em 2 familiares falecidos demonstraram achados notavelmente semelhantes, incluindo perda neuronal acentuada do núcleo denteado, microcalcificação do globus pallidus, distrofia neuroaxonal do núcleo gracilis e desmielinização do centrum semiovale. Os achados clínicos e patológicos foram estreitamente correlacionados: ataxia e coréia foram relacionados à grave perda neuronal no núcleo dentado com calcificação no globus pallidus. A demência ocorreu por desmielinização progressiva do núcleo semiovalente, e a perda da função da coluna posterior ocorreu por distrofia neuroaxonal do núcleo gracilis e do núcleo cuneatus.

Burke et al. (1994) observaram que as diferenças fenotípicas entre a síndrome do rio Haw e DRPLA incluem a ausência de convulsões mioclônicas no HRS, bem como a presença de desmielinização extensa da matéria branca subcortical, calcificações dos gânglios basais e distrofia neuroaxonal que não são observadas na DRPLA.

O padrão de transmissão da DRPLA nas famílias relatadas por Naito e Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991), e outros, foi consistente com a herança autossômica dominante.

Kondo et al. (1990) demonstraram que o gene mutante nesta doença não é um alelo do locus da doença de Huntington (143100), apesar de haver sobreposição fenotípica suficiente para levar a confusão diagnóstica; verificaram que em 4 famílias havia escores negativos de alojamento para DRPLA e D4S10, o locus primeiramente ligado à DH.

Nagafuchi et al. (1994) citaram análises de ligação usando marcadores polimórficos nas famílias DRPLA que localizaram o locus gênico responsável para o cromossomo 12p. O locus DRPLA segregado com CD4 (186940), com lod máximo = 3,61 no theta = 0,00, e também com VWF (613160), com lod máximo = 3,32 no theta = 0,06. Tanto o CD4 como o VWF estão localizados no cromossoma 12pter-p12. Para definir a localização precisa do gene DRPLA, Kuwano et al. (1996) estudaram genótipos de 4 pacientes, cada um com uma deleção diferente de 12p. O gene para DRPLA foi atribuído ao 12p13.1-p12.3.

Burke et al. (1994) descobriram que o locus HRS está fortemente ligado à região da DRPLA em 12p.

Cancel et al. (1994) estudaram uma grande parentela francesa na qual a desordem em 11 indivíduos afetados foi considerada consistente com a DRPLA. Uma sugestão de ligação foi encontrada, entretanto, para a região do cromossomo 14 (q24,3-qter) onde o gene para ataxia espinocerebelar-3 (SCA3)/Machado-Joseph disease (607047) foi mapeado.

DRPLA é um dos vários exemplos de desordens relacionadas com a expansão de uma repetição do trinucleótido. Koide et al. (1994) pesquisaram um catálogo de genes identificados por Li et al. (1993) que continham repetições trinucleotídicas expressas no cérebro humano. Um destes cDNAs, B37 (ATN1), conhecido por mapear para o cromossomo 12, foi examinado e encontrado para mostrar a expansão de repetição CAG (607462.0001) em 22 indivíduos com DRPLA. Síndrome do X Frágil (300624), distrofia miotónica (ver 160900), doença de Kennedy (313200), doença de Huntington, ataxia-1 espinocerebelar (SCA1; 164400), e retardo mental XE frágil (ver 309548) foram os distúrbios previamente identificados devido às repetidas expansões do trinucleótido.

Burke et al. (1994, 1994) demonstraram que apesar de suas origens culturais distintas e diferenças clínicas e patológicas, a síndrome do rio Haw e DRPLA são causadas pela mesma repetição expandida do CAG no gene ATN1 (607462.0001).

Burke et al. (1994) sugeriram que a diferença na frequência racial da DRPLA é provavelmente devida a diferenças no tamanho da repetição. A frequência do alelo de repetição de tamanho intermediário foi muito baixa em europeus, um pouco mais alta em afro-americanos, e relativamente alta (5-10%) em japoneses. Esta é uma situação comparável à ausência virtual da distrofia miotónica (DM; 160900) nos negros sul-africanos, nos quais a frequência de repetição de CTG de grande comprimento é muito mais baixa do que nas populações brancas e japonesas (Goldman et al., 1994). Veja os gráficos de distribuição das frequências de repetição de trinucleotídeos CAG em 3 populações apresentados por Burke et al. (1994), incluindo os colegas japoneses.

Antecipação genética

Koide et al. (1994) encontraram uma boa correlação entre o tamanho da expansão de repetição (CAG)n e a idade de início. Pacientes com início mais precoce tenderam a ter um fenótipo de epilepsia mioclônica progressiva e expansões maiores. Eles propuseram que a grande variedade de manifestações clínicas da DRPLA pode ser explicada pela variável expansão instável da repetição do CAG. Embora apenas 5 casos de transmissão paterna e 2 casos de transmissão materna tenham sido analisados, o comprimento da unidade de repetição foi alterado em todos os casos: a variação média do comprimento de repetição para a transmissão paterna foi um aumento de 4,2 repetições, enquanto o da transmissão materna foi uma diminuição de 1,0 repetição.

Nagafuchi et al. (1994) constataram que o tamanho da repetição variou de 7 a 23 em indivíduos normais. Nos pacientes, um alelo foi expandido para entre 49 e 75 repetições ou, ocasionalmente, até mais. A expansão foi geralmente associada à transmissão paterna. Como Koide et al. (1994), eles descobriram que o tamanho da repetição estava estreitamente correlacionado com a idade de início dos sintomas e com a gravidade da doença. Komure et al. (1995) analisaram as repetições do trinucleotídeo CAG em 71 indivíduos de 12 pedigrees DRPLA japoneses que incluíam 38 indivíduos afetados. Os alelos normais variavam de 7 a 23 repetições, enquanto os indivíduos afetados tinham de 53 a 88 repetições. Como Koide et al. (1994) e Nagafuchi et al. (1994), eles encontraram uma correlação negativa significativa entre o comprimento de repetição do CAG e a idade de início. Em 80% das transmissões paternais, houve um aumento de mais de 5 repetições, enquanto todas as transmissões maternas mostraram uma diminuição ou um aumento de menos de 5 repetições.

Aoki et al. (1994) demonstraram que a antecipação com a expansão da repetição do CAG pode ocorrer tanto através das mães como através dos pais. Eles investigaram 2 famílias nas quais a descendência mostrou epilepsia mioclônica progressiva com início na infância. Em 1 família, pacientes da primeira geração mostraram ataxia cerebelar leve com início aos 52 a 60 anos. Uma paciente da segunda geração, a mãe, mostrou ataxia grave com início no início dos anos 30. A prole da terceira geração mostrou retardo mental, convulsões e mioclonos a partir dos 8 anos de idade. Sano et al. (1994) estudaram 4 famílias e também demonstraram antecipação. Os pacientes mais velhos sofriam de ataxia cerebelar com ou sem demência, enquanto os mais jovens apresentavam como síndrome de epilepsia progressiva do mioclonus, consistindo de retardo mental, demência e ataxia cerebelar, assim como epilepsia e mioclonus. A antecipação com transmissão paterna foi significativamente maior do que com a transmissão materna.

Sato et al. (1995) relataram homozigose para uma modesta (57-repetição) tríplice em um homem com início precoce da DRPLA aos 17 anos de idade. Seus pais eram primos em primeiro lugar e eram neurologicamente normais aos 73 e 71 anos de idade, apesar de terem 57 repetições de CAG em estado heterozigoto. Quatro dos irmãos da sonda morreram aos 12 anos de idade com o fenótipo de epilepsia mioclónica progressiva. Estes achados suportaram a hipótese de que as características clínicas da DRPLA, como as da doença Machado-Joseph, são influenciadas pela dose de expansão das repetidas triplet, ao contrário da doença de Huntington, na qual o estado homozigoto não parece ser clinicamente diferente do estado heterozigoto.

Norremolle et al. (1995) descreveram uma família dinamarquesa na qual se pensava que as pessoas afectadas em pelo menos 3 gerações tinham sofrido da doença de Huntington. Como a análise do gene Huntingtin revelou alelos normais e como alguns dos pacientes tiveram convulsões, analisaram o gene B37 e encontraram repetições CAG significativamente alongadas, como havia sido relatado em casos de DRPLA. Norremolle et al. (1995) relataram que as pessoas afetadas com repetições quase idênticas apresentavam sintomas muito diferentes. Tanto expansão quanto contração na transmissão paterna foram observadas.

Na base de estudos em uma família do Tennessee amplamente afetada, Potter (1996) enfatizou a variabilidade intrafamiliar e a falta de correlação próxima entre idade de início e (CAG)n número de repetição nesta doença. Os estudos foram feitos com DNA derivado de leucócitos; a instabilidade tecidual específica (mosaicismo somático) tem sido relatada no DRPLA.

Takiyama et al. (1999) determinaram o tamanho de repetição do CAG em 427 espermatozóides únicos de 2 homens com DRPLA. A variância média da variação do tamanho da repetição CAG em espermatozóides dos pacientes com DRPLA (288,0) foi maior do que qualquer variação do tamanho da repetição CAG em espermatozóides de pacientes com doença de Machado-Joseph (38,5), doença de Huntington (69,0) e atrofia muscular espinhal e bulbar (16,3; 313200), o que é consistente com a observação clínica de que a antecipação genética na transmissão paterna da DRPLA é a mais proeminente entre as doenças de repetição CAG. A variância foi diferente nos 2 pacientes (51,0 vs 524,9, P maior que 0,0001). A razão de segregação entre o esperma normal e o esperma alélico expandido foi de 1:1.

Vinton et al. (2005) relataram uma família caucasiana de 3 gerações de origem macedônica com DRPLA, manifestando-se como apresentações de início muito leve para idosos, início grave para jovens adultos e início grave para crianças nas 3 gerações, respectivamente. Foram demonstrados tamanhos de expansão da Atrophin-1 de 52, 57 e 66 repetições nos 3 pacientes, respectivamente. Vinton et al. (2005) afirmaram que o tamanho de expansão do trinucleotídeo avô de 52 repetições foi a menor mutação abertamente patogênica já relatada.

Estudando a expansão do CAG no cérebro e outros tecidos de 6 pacientes DRPLA não relacionados, Ueno et al. (1995) mostraram que os tamanhos da expansão do CAG em várias regiões do cérebro, exceto o cerebelo, eram geralmente maiores por várias repetições do que em outros tecidos periféricos. As amostras de cérebro mostraram maior variação da expansão em relação a outros tecidos, mas nem o tamanho da expansão do CAG nem o grau de repetição do CAG pareciam com os achados detalhados de envolvimento neuropatológico. Eles concluíram que a instabilidade somática da repetição do CAG causa variabilidade tecidual, mas que outros fatores regionais ou específicos do tipo celular devem explicar a seletividade do dano celular no DRPLA.

Burke et al. (1996) demonstraram que peptídeos sintéticos de poliglutamina, proteína DRPLA e huntingtin (613004) de indivíduos não afetados com tratos de poliglutamina de tamanho normal se ligam à gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPD; 138400). Os autores postularam que doenças caracterizadas pela presença de uma repetição expandida de GAG podem compartilhar uma patogênese metabólica comum envolvendo GAPD como um componente funcional. Roses (1996) e Barinaga (1996) revisaram os achados.

Hayashi et al. (1998) usaram um anticorpo contra a ubiquitina para examinar o cérebro e as cordas espinhais de sete pacientes com DRPLA. Eles encontraram pequenas inclusões intranucleares imunoreativas redondas em ambos neurônios e células gliais em várias regiões do cérebro. A microscopia eletrônica mostrou que tais inclusões são compostas de estruturas granulares e filamentosas. Os achados sugeriram fortemente que, na DRPLA, a ocorrência de inclusões neuronais e gliais está diretamente relacionada à repetição do CAG expandido causador, que os neurônios são afetados muito mais amplamente do que previamente reconhecido, e que as células gliais também estão envolvidas no processo da doença.

Sisodia (1998) revisou a importância das inclusões nucleares nos distúrbios de repetição de glutamina. Para uma revisão abrangente da DRPLA, incluindo a literatura japonesa, ver Kanazawa (1998).

Yamada et al. (2002) observaram que alguns pacientes com DRPLA têm lesões de matéria branca caracterizadas neuropatologicamente por palidez difusa de mielina. O número de lesões se correlaciona com o aumento da idade, sendo mais branda em grau em jovens e mais severa em adultos mais velhos. Em estudos imunohistoquímicos de cérebros de 12 pacientes afetados e ratos transgênicos com repetições expandidas (CAG)n, Yamada et al. (2002) encontraram imunoreatividade para poli-Q em alguns núcleos de glial que foi aumentada com maiores expansões de repetições (CAG)n. Os autores concluíram que os oligodendrócitos são um alvo para a patogênese da poliQ na DRPLA e podem levar à degeneração da matéria branca.

Desde que a DRPLA ocorre quase apenas em japonês, Koide et al. (1994) sugeriram que pode existir um efeito fundador. Em uma pesquisa nacional com pacientes japoneses, Hirayama et al. (1994) estimaram a prevalência de todas as formas de degeneração espinocerebelar em 4,53 por 100.000, dos quais 2,5% foram estimados como tendo DRPLA. Watanabe et al. (1998) investigaram 101 tipos com ataxias espinocerebelares da ilha central de Honshu, no Japão, utilizando uma abordagem de diagnóstico molecular com amplificação do CAG trinucleotídeo de repetição dos genes causadores. O DRPLA ficou em segundo lugar em prevalência, respondendo por 19,8% dos casos.

DRPLA tem sido considerado raro na Europa. Dubourg et al. (1995) não encontraram um único caso em uma pesquisa com 117 pacientes franceses com ataxia cerebelar de 94 famílias, concluindo que a DRPLA é rara na população francesa.

Among 202 famílias japonesas e 177 famílias caucasianas com SCA autossômica dominante, Takano et al. (1998) constataram que a prevalência de DRPLA foi significativamente maior na população japonesa (20%) em comparação com a população caucasiana (0%). Isto correspondeu a frequências mais altas de grandes alelos CAG ATN1 normais (maior que 17 repetições) nos controles japoneses em comparação com os controles caucasianos. Os resultados sugerem que os grandes alelos normais contribuem para a geração de alelos expandidos que levam à SCA dominante.

DRPLA parece ter sido descrito pela primeira vez por Smith et al. (1958). Smith (1975) escreveu sobre a desordem sob a designação de dentatorubropallidoluysian atrophy.