A maior limitação deste estudo é provavelmente o baixo número de participantes. Entretanto, o recrutamento de pacientes do estudo foi muito difícil, pois pacientes com complicações macro ou microvasculares tiveram que ser excluídos deste estudo por razões éticas. Infelizmente, os medicamentos não foram administrados de forma controlada por placebo. Este facto contribui para os pontos fracos deste estudo. Outra limitação deste estudo consiste na relativa brevidade dos períodos de tratamento em comparação com a terapia ao longo da vida na prática clínica. Entretanto, os períodos de tratamento tiveram que ser relativamente curtos por razões éticas, porque as Diretrizes Internacionais propagam valores-alvo para colesterol LDL < 100 mg/dl em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e dislipoproteinemia. Estes valores alvo foram alcançados apenas por uma minoria de pacientes durante cada período de tratamento.
Além das mudanças esperadas nas concentrações de atorvastatina lipídica e fenofibrato terapia resultaram em efeitos diferenciais em várias concentrações plasmáticas de moléculas de adesão na dislipoproteinemia diabética. As concentrações de E-selectina foram reduzidas durante a terapia de atorvastatina (-7%, ns) e fenofibrato (-10%, p < 0,05). O tratamento com atorvastatina reduziu os níveis de VCAM-1 em 4% (p < 0,05), enquanto as concentrações de VCAM-1 permaneceram inalteradas (+1%, ns) durante a terapia com fenofibato. Os níveis de ICAM-1 não foram influenciados por nenhuma das duas formas de terapia. No entanto, estas reduções foram estatisticamente significativas quando se compararam as concentrações de moléculas de adesão antes e depois do tratamento. A comparação direta dos valores pós-tratamento para cada droga mostrou uma tendência para maiores reduções dos níveis de E-selectina durante a terapia com fenofibrato, e VCAM-1 durante a terapia com atorvastatina, mas essas reduções não foram de significância estatística.
Dois estudos avaliando coortes maiores de pacientes hipertrigliceridêmicos com níveis baixos de colesterol HDL revelaram correlações negativas entre o colesterol HDL e os níveis da molécula de adesão. Entretanto, seus achados não foram muito conclusivos. Um estudo observou que a diminuição dos níveis de colesterol HDL estava associada ao aumento dos níveis de VCAM-1 e ICAM-1, mas não associada aos níveis de E-selectina. Por outro lado, outro estudo não observou associação dos níveis de VCAM-1 em grupos de pacientes com colesterol HDL alto, intermediário ou baixo. Em indivíduos com níveis de colesterol HDL (abaixo do percentil 10), este estudo encontrou uma correlação das concentrações de colesterol HDL com ICAM-1 e E-selectina, mas não com o VCAM-1. Os resultados da parte de intervenção do último estudo mencionado estavam em parte em concordância com nossos achados. Num grupo de 20 pacientes não diabéticos com perfil lipídico semelhante (ou seja, triglicéridos semelhantes, concentrações de colesterol LDL e HDL) a terapia com fenofibrato levou a uma diminuição dos níveis de E-selectina . Esta diminuição da E-selectina foi associada, de forma fraca, ao aumento observado e bem conhecido do colesterol HDL durante a terapia com fibratos. Possivelmente, nosso grupo de estudo consistiu de muito poucos pacientes para confirmar esta fraca associação. Entretanto, outros mecanismos de ação das fibras, independentes de lipídios, também parecem plausíveis: Fibratos como o tiazolidinadiones (sensibilizador de insulina) activam o sistema de receptor peroxisómico com receptor de pró-acitavas (PPAR). O tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com troglitazona levou a uma redução dos níveis de E-selectina em 23 %. Assim, a ativação comum do sistema PPAR durante a terapia com fibrato e glitazona poderia explicar efeitos similares sobre os níveis de E-selectina. Portanto, a redução da E-selectina durante a terapia com fibrato poderia ser um efeito independente das lipoproteínas, ou seja, pleiotrópico da terapia com fibrato. Contudo, durante o tratamento com troglitazona os níveis mais baixos de E-selectina foram associados a uma menor susceptibilidade oxidativa do colesterol LDL . Como a fenofibrato induz uma mudança na distribuição do subtipo LDL de LDL pequeno e denso para LDL denso intermediário, que são menos suscetíveis à oxidação, a fenofibrato também pode ter induzido a redução da E-selectina através de uma mudança benéfica na distribuição do subtipo LDL.
Embora as concentrações de ICAM-1 não tenham sido influenciadas por nenhuma das formas de redução de lipídios neste estudo, as concentrações de VCAM-1 foram reduzidas apenas por atorvastatina. Esta redução foi correlacionada com a redução do colesterol LDL (p < 0,05). Este achado é consistente com estudos in-vitro que revelaram um aumento da expressão do gene VCAM-1 durante a exposição do LDL à cultura de células endoteliais. A redução do VCAM-1 durante a terapia atorvastatina confirma os achados de Dalla Nora et al. , que encontraram uma redução ainda mais pronunciada dos níveis de VCAM-1 após 12 meses de tratamento.
Assim, as mudanças observadas nas concentrações de moléculas de adesão podem estar relacionadas a mudanças nos lipídios, efeitos pleiotrópicos de medicamentos para baixar lipídios ou simplesmente refletir o fato de que há uma aterosclerose menos ativa durante o tratamento para baixar lipídios. As alterações nos lipídios podem ter um papel importante, porque nós e outros observamos que algumas mas não todas as alterações nas concentrações de moléculas de adesão estão correlacionadas com as alterações na concentração e/ou composição lipídica. Os efeitos pleiotrópicos das estatinas, que foram descritos em detalhes em outros lugares, são responsáveis pelos efeitos independentes dos lipídios e se referem a alterações na trombogenicidade, inflamação, proliferação e migração de miócitos arteriais, e função endotelial. Em contraste com os efeitos pleiotrópicos frequentemente discutidos dos inibidores da HMGCoA redutase, sabe-se menos sobre os efeitos pleiotrópicos dos fibratos. Entretanto, foi recentemente demonstrado que o fenofibrato diminui as concentrações de E-selectina e ICAM-1 e melhora a função vascular em pacientes com hipertrigliceridemia. É bastante provável que uma melhora na função endotelial também resulte em mudanças na concentração da molécula de adesão. Finalmente, alterações na concentração da molécula de adesão podem representar uma aterosclerose menos activa. Isto é apoiado por estudos que indicam que outras abordagens (isto é, terapia inibidora da ECA) também diminuem a concentração da molécula de adesão . Nosso estudo não foi concebido para elucidar os mecanismos que ligam a terapia de redução de lipídios a mudanças na concentração da molécula de adesão, mas é possível que todos os mecanismos acima mencionados contribuam para as mudanças observadas nos níveis plasmáticos de E-selectina e VCAM-1.
Embora os mecanismos exactos permaneçam pouco claros, não há dúvida de que as moléculas de adesão são clinicamente importantes na aterosclerose. As concentrações de E-selectina indicam a activação endotelial e são mais elevadas nos diabéticos em comparação com os controlos . A morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes diabéticos do tipo 2 com hiperlipoproteinemia pode ser reduzida pela terapia de redução de lipídios com estatinas ou fibratos . É possível que a redução da aterosclerose em ensaios clínicos se deva, pelo menos em parte, à redução dos níveis de E-selectina. O VCAM-1 demonstrou estar associado à mortalidade cardiovascular em diabéticos do tipo 2 num estudo recente . A redução do risco cardiovascular durante a terapia com inibidores da HMGCoA redutase pode ser parcialmente representada pela redução do VCAM-1.