A matriz extracelular é uma rede de moléculas que agem principalmente para suportar células e tecidos no corpo. É um grande componente do tecido conjuntivo e está dividido em matriz intersticial e membrana do porão. A matriz intersticial é composta por várias moléculas de ECM e células que se entrelaçam livremente, enquanto que a membrana do porão é composta por folhas de moléculas de ECM. As moléculas de ECM são compostas principalmente de várias proteínas, proteoglicanos e hialuronan. As células presentes no tecido conjuntivo secretam as moléculas de ECM e expressam receptores para a fixação a elas para ajudar a suportar e permitir o crescimento e a proliferação. As moléculas de ECM também são particularmente importantes no desenvolvimento, migração celular, homeostase tecidual, e mesmo invasão tumoral.
Proteínas de matriz extracelular em desenvolvimento e doença
A matriz extracelular (ECM) tem se mostrado vital no desenvolvimento embrionário e manutenção dos tecidos. Na verdade, a ruptura de certas proteínas ECM é prejudicial ao desenvolvimento dos tecidos, e pode levar à morte. Por exemplo, mutações na fibronectina em camundongos são letais devido ao desenvolvimento defeituoso do tubo neural, coração, rede de vasculatura, e tecidos extra-embrionários. Ratos com osteonectina sem osso têm diminuição da remodelação óssea devido ao baixo número de células osteoclasto e osteoblasto, resultando em osteopenia. Os ratos Periostin-null exibem uma subpopulação de MF20/myosin heavy chain positive myocytes e α-smooth muscle actin positive cells within the cardiac valve cushion mesenchyme; uma população de células não vista no desenvolvimento normal do coxim. E a adição in vitro de periostina purificada resultou na redução da expressão de marcadores miocárdicos, bem como um aumento dos marcadores de fibroblastos, indicando que a periostina pode desempenhar um papel no incentivo à diferenciação dos fibroblastos cardíacos, enquanto impede a diferenciação das células progenitoras valvulares em cardiomiócitos e células musculares lisas.
Clinicamente, certas doenças ou distúrbios foram associados ou causados por uma mudança na matriz extracelular. Por exemplo, as síndromes de Ehlers-Danlos descrevem um grupo de doenças hereditárias associadas aos tecidos conjuntivos. Em particular, é uma perturbação nas proteínas de colagénio e enzimas remodeladoras associadas, resultando na fragilidade da pele, ligamentos, vasos sanguíneos e órgãos internos. Embora a causa geral seja conhecida, a heterogeneidade nas mutações torna difícil conhecer a causa molecular exata e, portanto, difícil de tratar. A osteogênese imperfeita, também conhecida como doença óssea frágil, também afeta o tecido conjuntivo geralmente devido a defeitos na produção e organização do colágeno I. A síndrome de Marfan é caracterizada por mutações na fibrilina-1, causando montagem aberrante da fibra de elastina e defeitos resultantes na aorta e nas válvulas cardíacas. Além disso, alterações na expressão e atividade das metaloproteases de matriz (MMPs), uma família de enzimas que degradam as proteínas de matriz extracelular e assim facilitam a remodelação do tecido, têm sido ligadas à insuficiência cardíaca crônica (ICC). Em particular, um aumento de MMP-2, MMP-9, MMP-3 e MMP-13 tem sido observado em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Embora não seja uma mudança direta das proteínas de matriz extracelular dos tecidos, as MMPs ditarão a composição do microambiente ECM, que pode afetar as propriedades mecânicas, contato celular e sinalização intracelular das células dentro do coração.
Proteínas de matriz extracelular e o cérebro
Integrados são os receptores na superfície celular responsáveis pelo reconhecimento do ECM e da resposta celular subseqüente. Eles são receptores heterodiméricos, divididos em duas subunidades funcionais, α e β. Como as moléculas de ECM têm composições químicas diferentes e interagem entre si para formar padrões estruturais específicos, as integrinas respondem aos seus ECM’s ligados como uma combinação das duas subunidades baseadas em sinais químicos e físicos.
Integrins são os receptores na superfície celular que são responsáveis pelo reconhecimento de ECM e subsequente resposta celular. Eles são receptores heterodiméricos, divididos em duas subunidades funcionais, α e β. Como as moléculas de ECM têm composições químicas diferentes e interagem entre si para formar padrões estruturais específicos, as integrinas respondem aos seus ECM’s ligados como uma combinação das duas subunidades baseadas em sinais químicos e físicos. Durante o desenvolvimento, os neurônios expressam um grande número de receptores de integrina para ajudar a coordenar redes neurais bem sucedidas, mas reduzem em número no cérebro adulto. Os neurônios em desenvolvimento, portanto, têm a capacidade de crescer em múltiplas proteínas diferentes de ECM com base em seus receptores de integrina característicos presentes. Durante o crescimento celular, a extremidade principal do neurônio é chamada de cone de crescimento. É uma estrutura amoeboid com crescimento de filopódios que respondem a sinais extracelulares na tentativa de alcançar uma célula alvo para criar uma sinapse. Os cones de crescimento dos neurônios têm um grande número de integrinas que podem causar o crescimento dos axônios ou inibição baseada na resposta a fatores ambientais. Quando um cone de crescimento é exposto a um gradiente de sinais químicos em seu ambiente, a filopodia se projeta como resposta à polimerização da actina e é exposta a diferentes concentrações dos sinais químicos com base na localização. Os filopódios que são expostos a uma maior concentração do taco químico terão um maior número de ligas de integrina do que aqueles expostos a tacos menos concentrados. Com base em mensageiros secundários, o cone de crescimento então polarizado em resposta aos tacos químicos, levando à contração da célula e à despolimerização na extremidade retardada da célula. Portanto, se uma proteína ECM que atrai neurônios é apresentada a um cone de crescimento neuronal, as integrinas se ligarão à proteína e farão com que o axônio cresça em direção à maior concentração da proteína..
Durante o desenvolvimento, os neurônios expressam um grande número de receptores de integrina para ajudar a coordenar redes neurais bem sucedidas, mas reduzem em número no cérebro adulto. Os neurônios em desenvolvimento, portanto, têm a capacidade de crescer em múltiplas proteínas diferentes de ECM, com base em seus receptores de integrina característicos presentes. Durante o crescimento celular, a extremidade principal do neurônio é chamada de cone de crescimento. É uma estrutura amoeboid com crescimento de filopódios que respondem a sinais extracelulares na tentativa de alcançar uma célula alvo para criar uma sinapse. Os cones de crescimento dos neurônios têm um grande número de integrinas que podem causar o crescimento dos axônios ou inibição baseada na resposta a fatores ambientais. Quando um cone de crescimento é exposto a um gradiente de sinais químicos em seu ambiente, a filopodia se projeta como resposta à polimerização da actina e é exposta a diferentes concentrações dos sinais químicos com base na localização. Os filopódios que são expostos a uma maior concentração do taco químico terão um maior número de ligas de integrina do que aqueles expostos a tacos menos concentrados. Com base em mensageiros secundários, o cone de crescimento então polarizado em resposta aos tacos químicos, levando à contração da célula e à despolimerização na extremidade retardada da célula. Portanto, se uma proteína ECM que atrai neurônios é apresentada a um cone de crescimento neuronal, as integrinas se ligarão à proteína e farão com que o axônio cresça em direção à maior concentração da proteína. As proteínas ECM no cérebro são compostas principalmente de Colágeno, Laminina, Fibronectina, Vitronectina e Tenascina.
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Fig. 1 Proteínas ECM presentes no cérebro com receptores de integrina, tipos neuronais afetados e funções induzidas.