Tratamentos de corrente para a depressão visam o sistema de serotonina, um mensageiro químico que desempenha um papel no humor (embora também desempenhe um papel em muitas, muitas outras coisas). A maioria dos medicamentos antidepressivos no mercado (como Prozac, Celexa e Zoloft) que têm como alvo a serotonina, fazem-no bloqueando a reciclagem da serotonina, mantendo-a nos espaços entre os neurónios e permitindo que esteja activa por muito mais tempo do que de outra forma.
O problema é que estes medicamentos demoram muito tempo a funcionar. Muitas vezes muitas semanas. Nesse tempo, os pacientes podem ficar frustrados à medida que os efeitos colaterais acontecem e os efeitos necessários não. Os pacientes podem estar muito desesperados quando tomam a medicação pela primeira vez, e qualquer tempo extra antes que as drogas funcionem torna-se muito mais perigoso. Os medicamentos podem não funcionar de todo, fazendo com que médicos e pacientes tenham que passar por todo o processo de semanas, uma e outra vez.
Os cientistas estão à procura de novos mecanismos antidepressivos, e tentando criar medicamentos mais eficazes. Mas há várias maneiras de fazer isso. Você pode procurar uma maneira inteiramente nova de trabalhar, mas você também pode procurar maneiras de fazer os medicamentos atuais funcionarem mais rápido.
Um dos muitos receptores para serotonina, o receptor 5-HT1A, é um dos alvos que podem ajudar os medicamentos antidepressivos a funcionar mais rapidamente. Receptores são proteínas que se encontram na superfície celular, e ligam produtos químicos. Quando ligam um químico, causam mudança, talvez abrindo um canal, ou iniciando um sinal para fazer um neurônio disparar mais, ou menos. O que um receptor faz depende de seu tipo, mas também de onde no cérebro ele está localizado e de que tipo de célula.
O receptor 5-HT1A é um caso em questão. É encontrado em todo o cérebro, às vezes como um autorreceptor em um neurônio serotonina (como na região do rafe dorsal do cérebro) para fornecer feedback para a célula. Algumas vezes é em outros neurônios no córtex, onde tem efeitos diferentes. Mas o seu papel como autorreceptor pode ser importante para os antidepressivos.
A maioria dos antidepressivos aumenta os níveis de serotonina disponíveis no cérebro. Isso significa que atinge os receptores com mais frequência. No ráfariz dorsal, que produz muita serotonina no cérebro, os receptores 5-HT1A estão lá para fornecer feedback. Quando a serotonina os atinge, eles sinalizam que há serotonina suficiente e o raphe os ilumina um pouco na liberação. Isso é ótimo em um estado normal, mas em um cérebro deprimido sendo tratado com antidepressivos, ele luta contra os antidepressivos. Mais serotonina fica por perto, sim, mas menos é liberada também, pois os receptores 5-HT1A fornecem feedback. Isto torna o antidepressivo menos eficaz do que poderia ser. A longo prazo, os receptores de 5-HT1A, atingidos com muita força por toda a serotonina extra ao redor devido aos antidepressivos, irão dessensibilizar, e as células de raphe serotonina irão disparar a taxas mais normais. Isto aumenta ainda mais os níveis de serotonina, uma vez que os receptores de 5-HT1A não estão mais “trabalhando contra” o antidepressivo. Então se você pudesse dessensibilizar artificialmente os receptores de 5-HT1A imediatamente, em teoria isso poderia ajudar os antidepressivos a trabalhar mais rápido, aumentando ainda mais os níveis de serotonina, impedindo que o feedback normalmente ocorre.
Existem alguns medicamentos no mercado que atingem os receptores de 5-HT1A (como buspirone e vilazodone). Mas estes não são apenas drogas de 5-HT1A, eles têm muitos outros efeitos. Atingir o 5-HT1A sozinho, e apenas no raphe, pode ser suficiente para criar efeitos antidepressivos como os efeitos? É difícil de dizer. Em um rato tradicional nocauteador, você tem que nocautear o receptor por todo o cérebro. Você não pode reduzi-lo a uma região cerebral.
Mas há mais de uma maneira de fazer as coisas. E se você usar um pequeno RNA interferente, você pode limitar a região cerebral, e descobrir exatamente o que o 5-HT1A no raphe fará.
Ferres-Coy et al. “A derrubada aguda do autorreceptor 5-HT1A aumenta o antidepressivo
respeitos e liberação de serotonina em condições estressantes” Psicofarmacologia, 2013.
Os autores deste estudo quiseram analisar especificamente o papel do receptor 5-HT1A no raphe, para ver se derrubar apenas os receptores do raphe 5-HT1A poderia produzir efeitos antidepressivos. Para fazer isso, eles usaram algo chamado RNA pequeno interferente. Estas sequências curtas de RNA podem parar a expressão dos genes, incluindo genes para coisas como proteínas receptoras. Se você os der localmente a um rato, digamos, em um vetor viral dirigido a uma região específica do cérebro, você pode restringir os efeitos da interferência a uma pequena área, permitindo que apenas os receptores nessa área sejam derrubados.
Você pode ver os efeitos na foto acima. Nas duas fileiras superiores estão a injeção do veículo, e a injeção com RNA aleatório. A expressão do receptor 5-HT1A (mostrada no gráfico colorido), parecia a mesma para ambos. Mas para a linha inferior, você pode ver um ponto em branco (com a seta apontando para ele). Esse é o grupo que obteve o pequeno RNA interferente. Você pode ver que na pequena área onde o vírus foi espalhado, o rafa dorsal, há uma grande diminuição no “brilho”, indicando uma diminuição nos receptores de 5-HT1A. E isso ocorre rapidamente, cerca de um dia após a injeção.
Mas quais os efeitos que isso tem? Em teoria, se os receptores de 5-HT1A nesta área controlam a liberação de serotonina, os ratos não devem responder aos medicamentos 5-HT1A. Não haverá receptores a serem atingidos. Nenhum feedback a dar.
Parece que o trabalho é assim. Acima (Figura 4 A do papel), você pode ver níveis de serotonina em ratos normais (círculos brancos), ratos que têm RNA sem sentido (quadrados brancos), ratos que têm pequenos RNA interferentes (quadrados pretos), e ratos que têm receptores de 5-HT1A que foram eliminados por toda parte (círculos pretos). Você pode ver que quando os ratos de controle têm um agonista de 5-HT1A, seus níveis de serotonina diminuem, o agonista de 5-HT1A está promovendo feedback e o raphe está cessando a produção de serotonina. Mas no nocaute de 5-HT1A e nos que recebem o pequeno RNA interferente, os níveis de serotonina permaneceram normais. Não há feedback para dar, não há receptores de 5-HT1A para dar.
Mas será que este comportamento de impacto? Para descobrir isso, os autores analisaram testes de ansiedade e testes antidepressivos. Enquanto o pequeno RNA interferente não teve efeito nos testes de ansiedade, nos testes de antidepressivos (incluindo o nadar forçado e a suspensão da cauda), o pequeno RNA interferente fez uma grande diferença.
Acima você pode ver o teste de suspensão da cauda para a eficácia do antidepressivo. Você pode ver que tanto o nocaute de 5-HT1A em toda parte como o específico para o raphe (com o pequeno RNA interferente) passou menos tempo imóvel do que o controle, o que indica que a diminuição da expressão de 5-HT1A no raphe produz efeitos semelhantes aos do antidepressivo em ratos. Eles também tinham uma resposta mais forte de serotonina aos antidepressivos. Sem feedback, os antidepressivos deixam a serotonina reinar.
E isto aconteceu RAPIDAMENTE. A expressão do receptor de 5-HT1A estava em baixo em 1 dia! Se conseguirmos preparar os pequenos mecanismos de RNA interferentes para serem usados em humanos, eles podem ser uma forma de ajudar a fazer os antidepressivos funcionarem mais rápido e melhor do que funcionam actualmente. Seria usar um RNA, derrubando um receptor, para elevar o humor.
Obviamente isto está muito longe da clínica, mas é um ângulo interessante, um ataque directo ao receptor 5-HT1A para que os antidepressivos actuais funcionem. E quando procurarmos um bom antidepressivo, tomaremos o que conseguirmos.