30 April 2019. Relacionado: Relatórios de conferências, Estratégias de tratamento, prevenção e transmissão do HIV, pesquisa Cure.
Simon Collins, HIV i-Base
Nos últimos anos o papel potencial para neutralizar amplamente os anticorpos monoclonais (bNAbs) incluiu pesquisas sobre o seu uso para a prevenção (como PrEP e para prevenir a transmissão vertical), para o tratamento (baseado no efeito antiviral direto) e como parte de uma estratégia para uma cura (sustentando a carga viral indetectável do ART).
Desenvolvimento histórico
Estudos transversais no CROI focados em bNAbs incluindo uma excelente palestra de abertura plenária por Michel Nussensweig da Universidade Rockefeller, Nova Iorque, que analisou a descoberta e desenvolvimento de anticorpos amplamente neutralizantes do HIV.
Esta palestra incluiu uma história dos rápidos desenvolvimentos neste campo e as implicações para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV. Embora muitos dos anticorpos atuais sejam compostos relativamente novos, sabe-se há muitos anos que 5-10% das pessoas HIV positivas desenvolvem naturalmente anticorpos amplamente neutralizantes – embora só recentemente os cientistas tenham sido capazes de isolá-los em laboratório. Além disso, o desenvolvimento dessas respostas é um processo incomum – geralmente levando 2-3 anos naqueles que as geram.
O grupo na Rockefeller e colaboradores olharam para encontrar os linfócitos B que estão produzindo bNAbs e desenvolveram novos métodos de clonagem de anticorpos. Juntamente com outros grupos, descobriram que a gama de respostas de anticorpos era mais ampla do que anteriormente percebido e que também havia vários locais possíveis de ligação na proteína do envelope do HIV (além do local de ligação do CD4). Eles também perceberam que os bNAbs do HIV são altamente mutantes como resultado de múltiplas interações repetidas entre o sistema de anticorpos e o vírus ao longo do tempo – e que uma vacina contra o HIV bem sucedida pode, portanto, precisar espelhar esse processo de múltiplas etapas que agora foi alcançado em um modelo de rato. Embora isto mostre uma prova de conceito num sistema imunitário simples construído, isto é muito diferente de transferir para a complexidade do sistema imunitário humano.
Tambem, embora os bNAbs sejam frequentemente muito caros (>$100,000), a sua eficácia no cancro é altamente relevante para o HIV: eles produzem tanto o alvo directo da doença como o envolvimento do sistema imunitário, onde a imunidade do hospedeiro erradica então o cancro.
3BNC117 e 10-1074
Dois bNAbs estão actualmente em desenvolvimento mais avançado na Universidade Rockefeller: 3BNC117 que tem como alvo o site de ligação CD4 e 10-1074 que tem como alvo a base do laço V3 da proteína do envelope do HIV. A experiência clínica inclui resultados em mais de 200 indivíduos sem um sinal de sérias preocupações de segurança.
O grupo está focando no potencial para uso múltiplo – incluindo proteção passiva; um tipo de PrEP, PEP, como um tratamento antiviral alternativo ao ART em infecção crônica e para a erradicação do HIV.
Em um estudo macaco que tratou animais com bNAbs três dias após a infecção, os pesquisadores observaram um período sustentado de carga viral indetectável do HIV e que a recuperação da viraemia como níveis de anticorpos desvaneceu-se após 50-100 dias foi menor do que a observada com a seroconversão. Então, excepcionalmente, aproximadamente metade dos animais (6/13) viu a viraemia ser reduzida a níveis indetectáveis novamente sem mais exposição ao bNAb. 4/13 comportaram-se como controladores de elite e 3/13 comportaram-se como animais de controle.
O tratamento dos animais 6/13 com anticorpos anti CD8 fez com que todos eles se tornassem viraémicos – pensado ser semelhante a uma resposta semelhante ao cancro, onde os anticorpos e o vírus produzem complexos que imunizam o doente, isto mostrou que o controlo viral parecia ser mediado por células CD8.
O potencial para compostos bNAb é graduado com base na amplitude e potência, mas a meia-vida destes compostos também é crítica, pois isso determina a frequência com que os tratamentos precisam ser administrados, e pode ser ampliado modificando a estrutura dos anticorpos (por exemplo, adaptando-se para usar a mutação LS).
Em estudos em humanos, uma única injeção de 3BNC117 ou 10-1074, reduziu individualmente a carga viral média em cerca de 1,5 cópias log/mL (intervalo: 0,8 a 2,5) que retornaram aos níveis de base após quatro semanas, mas com resistência selecionada. Entretanto, como cada um desses compostos usa um local de ligação diferente, os vírus não serão cross-resistentes.
Em um estudo fase 1b combinando os dois anticorpos em nove pacientes com reservatórios de HIV sensíveis a 3BNC117 e 10-1074, estendeu o tempo de recuperação da carga viral após a interrupção do ART para aproximadamente 15 semanas após o último tratamento. Este estudo envolveu dar o anticorpo combinado três vezes e produziu três padrões diferentes de resposta.
Em 4/9 participantes, a carga viral ricocheteou com resistência ao anticorpo com a semi-vida mais longa (10-1074), uma vez que as concentrações plasmáticas de 3BNC117 caíram abaixo de 10 ug/mL, deixando monoterapia de efeito. Em 3/9 participantes, a carga viral só ricocheteou após ambos os anticorpos terem caído para abaixo da detecção. Finalmente, 2/9 participantes permaneceram indetectáveis por muito mais tempo: um ricocheteou após um ano e o outro ainda está viralmente suprimido.
Alguns destes participantes foram tratados dentro de seis meses após a infecção, e geraram uma forte resposta imunológica a quase todos os antígenos testados nas respostas CD4 e CD8.
Estudos em curso estão agora usando versões de longa ação do LS destes anticorpos que, por exemplo para 10-1074-LS, mantêm níveis acima do corte terapêutico de 10 ug/mL por mais de três meses usando uma dose subcutânea de 1 mL e consideravelmente mais longa (bem passado um ano) usando 3 mg/kg de dose intravenosa.
Um estudo no Reino Unido usando esses compostos está sendo planejado atualmente.
bNAbs como prevenção: tecido peniano e exposição IV
Em um resumo oral, David Garber do CDC dos EUA apresentou resultados do uso de uma única injeção subcutânea de 10-1074 sozinho ou em combinação com 3BNC117 (10 mg cada bNAb/kg) em um estudo macaque usando bNAbs como PrEP.
Embora a pesquisa atual do PrEP tenha se concentrado nas concentrações de fármacos no tecido retal ou no tecido genital feminino, há dados limitados sobre a exposição por outras vias. Embora a eficácia da exposição peniana possa ser extrapolada a partir de outros estudos de exposição sexual (as infecções não foram relatadas com boa aderência). No entanto, existem dados muito limitados sobre o risco do uso compartilhado de drogas/injeção.
Bambos esses riscos de exposição foram usados em um estudo macaco onde bNAbs simples ou duplos foram usados para produzir imunização passiva contra o HIV como PrEP.
Macaques foram então desafiados com SHIV semanalmente via peniana (bolsa de pré-púrpura), uretra distal ou via intravenosa.
Em seis animais dados apenas 10-1074 houve um atraso significativo para a infecção em comparação com 10 animais de controle placebo, exigindo uma mediana de 15,5 (variação de 5 a 19) versus 2.5 (variação de 1 a 12) desafios penianos, p=0,007).
No estudo bNAb duplo usando exposição IV a SHIV, uma mediana de 5 desafios (variação de 4 a 9) foi necessária em cinco animais ativos versus apenas um desafio (variação de 1 a 1) nos dois animais de controle, p=0,014.
Nenhum dos estudos relatou diferenças na cinética viral entre os grupos ativo e controle após a aquisição do SHIV, quando seguido por aproximadamente 11 semanas.
Resultados de PK relataram infecção por quebra de linha ligada aos níveis de depuração dos anticorpos. A proteção no grupo bNAb duplo foi impulsionada pela semi-vida mais longa de 10-1074.
Dados precoces sobre novos bNAb tris específicos
Como discutido acima, a limitada amplitude e potência dos bNAbs mais promissores significa que a resistência pode se desenvolver rapidamente se usada como monoterapia e também é possível em combinações duplas de bNAb em pessoas que têm sensibilidade reduzida a um composto na linha de base.
Resultados preliminares foram mostrados para um bNAb trisespecífico em um desenvolvimento conjunto pelo Centro de Pesquisa de Vacinas da NIAID e Sanofi onde uma única molécula poderia interagir com três regiões de envelope independentes: o local de ligação CD4, MPER e o local de glucano V1V2.
Os compostos combinados têm algumas das maiores amplitudes e potências em comparação com o painel global de outros bNAbs. Por exemplo, isto inclui maior potência em comparação com VRC01, 10E8 e 3BNC117 e maior amplitude em comparação com PGT121, 3BNC117 e 10-1074, etc. com diminuição do escape viral em comparação com bNAbs simples.
Atividade antiviral de até 3 cópias log/mL foi relatada a partir de um estudo macaque SHIV (lâminas de dados retiradas do webcast), com rebote relatado quando os níveis de anticorpos caíram abaixo do limiar mínimo. Estudos clínicos em humanos estão planejados para mais tarde em 2019.
PGT121: resultados da fase 1 em pessoas HIV positivas
Resultados de um estudo fase 1 usando o estudo bNAb PGT121 foram relatados em detalhes na última edição do HTB.
Em participantes ingênuos no tratamento, uma única infusão de PGT121 produziu uma redução mediana da carga viral de -1,7 cópias log/mL em participantes com alta carga viral basal, mas o avanço com resistência ao bNAb também ocorreu rapidamente quando usado como monoterapia.
Em duas pessoas iniciando com baixa carga viral basal (<400 cópias/mL), uma única infusão caiu a carga viral para indetectável onde permaneceu, sem ART, por pelo menos os próximos seis meses.
VRC01 como PrEP em adultos e PEP em recém-nascidos
Uma palestra de workshop pré-conferência também foi dada por Rosemarie Mason do NIAID sobre isolamento direcionado de anticorpos monoclonais, incluindo uma revisão sobre os estudos em andamento da fase internacional 2b VRC01 de prevenção mediada por anticorpos (AMP). Estes são estudos duplo-cego controlados por placebo (com alguma permissão para usar PrEP oral) que deverão ter os primeiros resultados no final deste ano.
Elizabeth McFarland da Universidade de Colerado e colegas apresentaram resultados de um estudo farmacocinético e de segurança de marca aberta usando a formulação sub-cutânea de longa duração VRC01-LS em 21 recém-nascidos expostos ao HIV.
Importantemente, neste estudo com locais nos EUA, Zimbabwe e África do Sul, tanto mães como bebés usaram ART para minimizar o risco de transmissão.
Resultados farmacocinéticos mostraram níveis de bNAbs de protecção que foram suficientes para cobrir o período de amamentação sem concêntricos de segurança graves. Não houve transmissão do HIV.
comentário
Pesquisa sobre bNAb inclui a expectativa de que compostos melhores e mais potentes serão descobertos ao longo do tempo, e que estes terão uma cobertura mais ampla. Estes, por sua vez, irão aumentar as melhores combinações de bNAb.
Como tratamento de câncer, os bNAbs são muito caros (geralmente mais de £100.000 por curso para algumas indicações), embora sejam significativamente mais baratos para usos mais comuns (~£5000 para a doença de Crohns).
Embora estes compostos sejam geralmente medicamentos de alto custo, isto depende tanto da dose como do número de pessoas que provavelmente irão usá-los, com pouca transparência para o processo que as empresas usam para estabelecer o preço de um medicamento. Por fim, o preço do medicamento é um artefato da pressão política para tornar o tratamento acessível.
O risco de desenvolver resistência à monoterapia com bNAb – uma vez que os níveis de um bNAs caem abaixo de 10 ug/mL na presença de viremia significativa – é uma importante preocupação de segurança que deve ser considerada para estudos futuros. Espera-se que este risco seja superado com formulações de segunda geração de longa duração.
Algumas das limitações potenciais para monoterapia VRC01 destacadas na palestra de Michel Nussenweig foram conhecidas antes da inscrição dos estudos AMP, portanto os resultados destes ensaios PrEP são altamente aguardados.
Sem indicação em contrário, todas as referências são para o programa e resumos da Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), 4-7 Março 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Sessão de abertura. Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), 4-7 de Março de 2019, Seattle. Resumo oral 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. A terapia precoce com anticorpos pode induzir imunidade de longa duração ao SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. A terapia combinada com anticorpos anti-HIV-1 mantém a supressão viral. Natureza (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Proteção contra os desafios do SHIV peniano ou intravenoso pelo bNAb 10-1074 ou 3BNC117. Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), 4-7 de Março de 2019, Seattle. Resumo oral 100.
http://www.croiconference.org/sessões/proteção-against-penile-ou-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-ou-3bnc117 (resumo)
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https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Atividade terapêutica do anticorpo monoclonal PGT121 em adultos infectados pelo HIV. Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI), 4-7 de Março de 2019, Seattle. Resumo oral 145.
http://www.croiconference.org/sessões/actividade terapeutica-pgt121-monoclonal-anticorpo-hiv-infectado (resumo)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Imunologia mais colorida: isolamento orientado de anticorpos monoclonais. Workshop de pré-conferência CROI 2019. Resumo 5.
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http://www.croiconference.org/sessões/saférie-e-farmacocinética-monoclonal-anticorpo-vrc01ls-hivexposed-newborns (resumo)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)