Crutamento de Pacientes
Tabela 1.
Tabela 1. Características da Linha de Base dos Pacientes com Estenose Moderada, de acordo com o Grupo de Tratamento.
Um total de 2267 pacientes com estenose inferior a 70% foram distribuídos aleatoriamente entre os grupos de tratamento. Um painel de revisão cego às designações de tratamento excluiu 41 pacientes (1,8%) porque não preenchiam os critérios de entrada; 24 dos 41 foram submetidos a endarterectomia porque a revisão angiográfica central mostrou que a estenose era maior que 70%, 11 não tinham evidência angiográfica de estenose, 3 não tinham um evento isquêmico qualificante, 2 não forneceram consentimento livre e esclarecido e nenhuma informação estava disponível após a randomização para 1. Os restantes 2226 pacientes elegíveis (1118 designados para terapia médica e 1108 para terapia cirúrgica) foram incluídos em todas as análises. Os grupos de tratamento foram bem equilibrados em termos de características de linha de base (Tabela 1).
Havia 858 pacientes elegíveis com estenose de 50 a 69 por cento (428 no grupo de médico-terapia e 430 no grupo de cirurgia-terapia); 1368 tinham estenose inferior a 50 por cento (690 no grupo de médico-terapia e 678 no grupo de cirurgia-terapia). Entre os pacientes com estenose de baixa moderação (<50%) havia 425 pacientes (213 no grupo médico-terapia e 212 no grupo cirúrgico-terapia) que foram encontrados com estenose de menos de 30% após revisão angiográfica. Estes pacientes foram incluídos em todas as análises aqui relatadas. As análises realizadas com e sem estes pacientes com a chamada estenose leve não diferiram significativamente.
Seguimento
O seguimento médio para todos os pacientes foi de cinco anos. Seis pacientes (cinco no grupo cirúrgico-terapia e um no grupo médico-terapia) foram perdidos para acompanhamento após uma mediana de 36 meses. Dados completos sobre eventos de desfecho estavam disponíveis para 99,7 por cento dos pacientes. Todos os 1818 pacientes sobreviventes (911 no grupo médico-terapia e 907 no grupo médico-terapia) foram submetidos a avaliações finais durante 1997.
Crossovers
Vinte e um (1,9%) dos 1108 pacientes aleatoriamente atribuídos à cirurgia não foram realmente submetidos a endarterectomia: 12 retiraram seu consentimento, 6 tiveram complicações médicas, e os cirurgiões decidiram não realizar endarterectomia em 3. Todos foram acompanhados ao longo do estudo e incluídos em todas as análises, exceto aqueles envolvendo o cálculo da morbidade e mortalidade perioperatórias.
No grupo médico-terapia, 88 dos 1118 pacientes (7,9%) foram submetidos à endarterectomia, como especificado no protocolo, após a progressão da estenose para 70% ou mais ter sido verificada por angiografia; 34 (3,0%) adicionais foram submetidos à endarterectomia após um AVC ipsilateral. Apenas 78 (7,0%) foram submetidos a endarterectomia não mandatada pelo protocolo, muitas vezes por insistência dos pacientes ou dos médicos assistentes. A censura dos dados desses 78 pacientes no crossover não teve efeito nas nossas conclusões.
Tratamento médico
O tratamento médico prescrito foi semelhante nos dois grupos. A percentagem de pacientes que foram prescritos medicamentos antitrombóticos (principalmente aspirina) foi de 96 a 99 por cento em ambos os grupos ao longo do estudo. Na linha de base, 37% dos pacientes estavam tomando 650 mg ou mais de aspirina por dia, e 11% estavam tomando menos de 325 mg. Na avaliação final de seguimento, 31% estavam a tomar 650 mg ou mais por dia. Medicamentos anti-hipertensivos foram tomados por 60% dos pacientes designados para terapia médica na linha de base e 61% dos pacientes designados para cirurgia; esta proporção subiu para 68% em ambos os grupos no final do estudo. Foram prescritos medicamentos para a redução de lipídios para 16% dos pacientes do grupo de médico-terapia e 13% dos pacientes do grupo de cirurgia-terapia na linha de base, uma proporção que subiu para 40% em ambos os grupos. Inicialmente, os medicamentos cardíacos foram tomados por 39 por cento do grupo de médico-terapia e 41 por cento do grupo de cirurgia-terapia; esta proporção subiu para 52 por cento em ambos os grupos até ao final do estudo.
Quando a monitorização da tensão arterial no centro de dados do estudo identificou leituras diastólicas de 90 mm Hg ou mais, leituras sistólicas de 160 mm Hg ou mais, ou ambas, em duas visitas clínicas de seguimento consecutivas, as cartas foram enviadas aos neurologistas do centro onde o paciente foi seguido, alertando-os para a hipertensão arterial do paciente. A prevalência de hipertensão caiu de 15% para 10% em ambos os grupos de tratamento ao longo do estudo.23
Morbidade e Mortalidade Perioperatória
Um total de 1108 pacientes foi alocado aleatoriamente para endarterectomia; 21 destes receberam apenas terapia médica, e a endarterectomia foi agendada para 1087. Entre a randomização e a endarterectomia, ocorreu um acidente vascular cerebral na retina; não houve mortes. Entre a randomização e a endarterectomia, ocorreu um acidente vascular cerebral na retina; não houve mortes. A endarterectomia foi incompleta em três pacientes.
Nos 30 dias após a endarterectomia, 73 dos 1087 pacientes que foram submetidos a endarterectomia (6,7%) tiveram um acidente vascular cerebral ou morreram. Quarenta e três (4,0%) tiveram um AVC não incapacitante (escore Rankin, <3), 17 (1,6%) tiveram um AVC não fatal, incapacitante (escore Rankin, ≥3), e 13 (1,2%) morreram (7 de AVC, 3 de complicações da ferida, 2 de infarto do miocárdio, e 1 de repente no terceiro dia). Nos 32 dias após a randomização, 27 pacientes medicamente tratados (2,4%) tiveram um acidente vascular cerebral ou morreram; 1,4% tiveram acidente vascular cerebral incapacitante ou morreram. O aumento líquido no risco em 30 dias associado à cirurgia foi de 4,3% para qualquer acidente vascular cerebral ou morte, e 1,4% para acidente vascular cerebral ou morte incapacitante. Em oito pacientes do grupo de terapia cirúrgica que tiveram um acidente vascular cerebral, a gravidade diminuiu de incapacitante para não incapacitante em 90 dias, produzindo uma taxa de acidente vascular cerebral incapacitante perioperatório e morte de 2,0 por cento.
Aventos de resultado
Tabela 2.
Tabela 2. Taxas de Insucesso em Cinco Anos de Seguimento, de acordo com o Evento Definindo Falha no Tratamento, em Pacientes com Estenose Moderada.
A Tabela 2 mostra o risco de insucesso do tratamento em cinco anos, definido de acordo com seis conjuntos de critérios, para cada categoria da gravidade da estenose (50 a 69 por cento vs. <50 por cento). Para a análise primária de qualquer acidente vascular cerebral ipsilateral fatal ou não fatal, a taxa de insucesso de cinco anos para pacientes com estenose de 50 a 69 por cento foi de 22,2 por cento para pacientes medicamente tratados e 15,7 por cento para pacientes cirurgicamente tratados (P=0,045). A diferença absoluta de 6,5 pontos percentuais correspondeu a uma redução relativa de risco de 29% (intervalo de confiança de 95%, 7 a 52%); 15 pacientes precisariam ser tratados por endarterectomia para evitar um acidente vascular cerebral ipsilateral aos cinco anos. Para pacientes com estenose inferior a 50%, as taxas de falha de cinco anos correspondentes foram de 18,7% para pacientes medicamente tratados e 14,9% para pacientes cirurgicamente tratados (P=0,16).
Este padrão persistiu para todas as seis definições de falha de tratamento. Os pacientes com estenose de 50 a 69 por cento estavam em maior risco quando tratados medicamente, e obtiveram maior benefício da cirurgia do que os pacientes com estenose inferior a 50 por cento. Entre os pacientes com estenose de 50% a 69%, o teste do qui-quadrado de Mantel-Haenszel estava em ou próximo de significância estatística para todas as seis definições. Ele nunca abordou a significância para os pacientes com estenose inferior a 50%.
Figura 1.
Figura 1. Curvas Kaplan-Meier para Sobrevivência Livre de Eventos entre Pacientes com Estenose Grave e Moderada.
As curvas mostram a probabilidade de evitar um AVC ipsilateral de qualquer grau de gravidade (painéis da esquerda) e um AVC ipsilateral incapacitante (painéis da direita) entre pacientes com estenose carotídea de 70 a 99 por cento (superior), 50 a 69 por cento (centro) e menos de 50 por cento (inferior) que foram designados aleatoriamente para se submeterem a endarterectomia carotídea (grupo cirúrgico-terapia) ou para receberem terapia médica sozinhos (grupo médico-terapia). Também são mostrados os valores de P do teste qui-quadrado de Mantel-Haenszel usado para comparar as curvas de sobrevivência, com o intervalo de confiança de 95% (IC) para cada curva e a sobreposição entre os intervalos de confiança indicados pelas bandas de cor. Os números abaixo dos painéis são os números de pacientes de cada grupo que ainda estavam em risco durante cada ano de seguimento. Essas análises foram realizadas de acordo com o princípio de intenção de tratamento e incluem pacientes que cruzaram para o outro tratamento. As curvas de sobrevivência dos pacientes tratados medicamente diferem significativamente entre os três grupos de gravidade da estenose (P=0,02 para todos os AVC ipsilateral e P<0,001 para AVC ipsilateral incapacitante); as curvas não diferiram significativamente para pacientes tratados cirurgicamente (P=0,58 e P=0,51, respectivamente).
A Figura 1 mostra as curvas para sobrevivência livre de eventos. Entre os pacientes inscritos que tiveram estenose de 70% ou mais, os intervalos de confiança de 95% para as curvas permanecem sempre separados, quer o resultado em questão seja um AVC de qualquer grau de gravidade ou um AVC incapacitante. Entre os pacientes com estenose de 50% a 69%, os intervalos de confiança sobrepõem-se ligeiramente em todos os momentos. A sobreposição é maior para desactivar o AVC do que para qualquer AVC. Os intervalos de confiança sobrepõem-se totalmente entre os pacientes com estenose inferior a 50%. A sobreposição crescente nos intervalos de confiança coincide com valores de P maiores, indicando significância decrescente.
Figura 2.
Figura 2. Alteração no Risco de AVC Ipsilateral ao longo do Tempo, de acordo com a Gravidade da Estenose e Grupo de Tratamento.
As curvas mostram o risco de um AVC ipsilateral no próximo ano entre os pacientes que não tiveram um AVC ipsilateral desde a randomização. Cálculos separados foram feitos a cada 10 dias desde a randomização até o sexto ano de seguimento para pacientes com estenose de 50 a 69 por cento na linha de base (Painel A) e aqueles com estenose de 70 a 99 por cento na linha de base (Painel B).
Em pacientes tratados cirurgicamente, o risco de acidente vascular cerebral ipsilateral caiu dentro de 10 dias após a endarterectomia para cerca de 2% ao ano (Figura 2A e Figura 2B). Entre os pacientes tratados clinicamente, o risco de acidente vascular cerebral ipsilateral, que foi maior imediatamente após o evento isquêmico inicial, caiu mais gradualmente para cerca de 3% ao ano dentro de dois a três anos. Isto foi verdade tanto para pacientes com estenose moderada (50 a 69 por cento) quanto para aqueles com estenose grave (70 a 99 por cento).
Tabela 3.
Tabela 3. Mortes entre Pacientes com Estenose Moderada, De acordo com o Grupo Causa e Tratamento. Tabela 4.
Tabela 4. Tipo e Gravidade dos Primeiros Acidentes com Estenose Moderada, de acordo com o Grupo de Tratamento. Tabela 5.
Tabela 5. Tipo de Primeiro AVC Ipsilateral ou Outro Evento aos Cinco Anos de Seguimento em Pacientes com Estenose Moderada, de acordo com o Grupo de Tratamento.
Análise secundária de acordo com os decilos de estenose não mostrou gradiente de benefício. A distribuição dos óbitos segundo a causa (Tabela 3) não diferiu significativamente entre os dois grupos de tratamento. O território e a gravidade do primeiro AVC são mostrados na Tabela 4. Os tipos de primeiro AVC ipsilateral aos cinco anos foram semelhantes nos dois grupos (Tabela 5). Os acidentes vasculares cerebrais lunares representaram 6,8% e 4,1% dos eventos nos grupos médico-terapia e cirúrgico-terapia, respectivamente; os acidentes vasculares cerebrais de origem cardioembólica representaram 8,4% e 4,8% dos eventos, respectivamente.
Fator de Risco
Uma análise univariada de todas as características da linha de base listadas na Tabela 1 identificou sete características que duplicaram o risco perioperatório de acidente vascular cerebral ou morte (P<0,05). Esses fatores de risco e o risco relativo associado de qualquer acidente vascular cerebral perioperatório ou morte foram oclusão contralateral da carótida (risco relativo, 2,3; intervalo de confiança de 95%, 1,1 a 5,1), doença carotídea do lado esquerdo (risco relativo, 2.3; intervalo de confiança a 95%, 1,4 a 3,8), ingestão de menos de 650 mg de aspirina por dia (risco relativo, 2,3; intervalo de confiança a 95%, 1,3 a 3,9), ausência de história de infarto do miocárdio ou angina (risco relativo, 2.2; intervalo de confiança a 95%, 1,3 a 3,8), lesão presente na tomografia computadorizada ou ressonância magnética ipsilateral à artéria estenótica para a qual o paciente foi submetido à randomização (risco relativo, 2.0; intervalo de confiança a 95%, 1,2 a 3,1), história de diabetes (risco relativo, 2,0; intervalo de confiança a 95%, 1,2 a 3,1) e pressão arterial diastólica acima de 90 mm Hg (risco relativo, 2,0; intervalo de confiança a 95%, 1,1 a 3,3). Outros fatores de risco, incluindo sexo e idade, não foram estatisticamente significativos.
Análise de regressão Cox identificou quatro características associadas com maior benefício a longo prazo da cirurgia: sexo masculino, acidente vascular cerebral recente, sintomas hemisféricos recentes e ingestão de 650 mg ou mais de aspirina por dia. Entre os pacientes com estenose de 50% a 69%, o número de pacientes que precisavam ser tratados com endarterectomia para prevenir um AVC ipsilateral de qualquer grau de gravidade era de 12 e o número de pacientes que precisavam ser tratados para prevenir um AVC incapacitante era de 16 para os homens; os números correspondentes foram 67 e 125 para mulheres, 10 e 13 para pacientes com um acidente vascular cerebral recente, 27 e 59 para aqueles com ataques isquêmicos transitórios como evento qualificador, 11 e 16 para pacientes com sintomas hemisféricos recentes (em comparação com benefício negativo apenas para pacientes com sintomas de retina), 7 e 14 para pacientes tomando 650 mg ou mais de aspirina por dia, e 125 e 44 para aqueles tomando menos aspirina ou nenhum.
A falta de benefício significativo entre as mulheres pode ser explicada pelo seu risco comparativamente baixo de AVC. Entre os pacientes com 50% a 69% de estenose, o risco de qualquer acidente vascular cerebral ipsilateral aos cinco anos no grupo medicamente tratado foi de 15% para as mulheres, em comparação com 25% para os homens. A endarterectomia reduziu esse risco para 14% entre as mulheres e 17% entre os homens.
Resultados a longo prazo entre os pacientes com estenose grave
Figura 3.
Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier para Sobrevivência Livre de Eventos após Endarterectomia entre 326 Pacientes com Estenose Grave.
As curvas mostram a probabilidade de evitar um evento, de acordo com quatro definições diferentes de um evento de desfecho, entre pacientes com estenose de 70% a 99% que foram submetidos a endarterectomia carotídea. As estimativas pontuais são mostradas para o risco de cada evento aos 30 dias, 5 anos e 8 anos após a cirurgia. O risco de acidente vascular cerebral ipsilateral incapacitante aos 30 dias inclui todas as mortes perioperatórias e acidentes vasculares cerebrais incapacitantes. Os riscos de AVC ipsilateral, qualquer AVC e qualquer AVC ou morte incluem todas as mortes perioperatórias e todos os AVC de qualquer tipo.
Os 326 pacientes com estenose sintomática de 70% ou mais que foram submetidos a endarterectomia foram seguidos por uma média de oito anos. Dados completos sobre eventos de desfecho estavam disponíveis para 98,8%; quatro pacientes foram perdidos para acompanhamento tardio. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier (Figura 3) mostram o risco de acidente vascular cerebral ipsilateral incapacitante e acidente vascular cerebral de qualquer gravidade nestes pacientes de 30 dias a 8 anos.