Abstract
Propósito: Descrever a ocorrência de melanoma primário uveal bilateral em 2 pacientes com mutação no gene que codifica a proteína 1 associada ao BRCA1 (BAP1). Métodos: Revisão retrospectiva do quadro de pacientes com melanoma uveal primário bilateral e subsequente mutação positiva da linha germinativa BAP1. Resultados: Houve 2 pacientes com melanoma uveal bilateral e positividade da linha germinativa BAP1. Nenhum dos pacientes demonstrou melanocitose oculodérmica. O paciente 1 foi submetido a enucleação do olho direito (DO) aos 44 anos de idade para um melanoma coróide de 9,6 mm de espessura. Ele retornou 4 anos depois com um melanoma coróide de 10,0 mm de espessura no olho esquerdo (OS) e foi tratado com radioterapia com placa. Ele tinha uma forte história familiar de câncer, e testes clínicos para mutação da linha germinativa BAP1 identificaram uma mutação patogênica na BAP1. No seguimento de 18 meses, a acuidade visual era de 20/200 OS sem evidência de metástase sistêmica. O paciente 2 apresentou inicialmente, aos 54 anos de idade, uma DO de melanoma da íris extensa e difusa, inicialmente tratada com radioterapia em placa, mas a recidiva local após 3 anos necessitou de enucleação. Quatro anos depois, foi encontrado um OS de melanoma ciliar de 6,0 mm de espessura e tratado com sucesso com radioterapia com placa. Os testes clínicos para mutação da linha germinativa BAP1 identificaram uma mutação patogênica na BAP1. No seguimento de 8 anos, a acuidade visual foi de 20/40 OS sem evidências de recidiva local ou metástase sistêmica. A paciente expirou secundária a um infarto cerebral não relacionado. Conclusão: O melanoma uveal bilateral é extremamente raro. Pacientes com melanoma uveal bilateral, especialmente quando coincide com cânceres sistêmicos remotos ou história familiar de câncer, devem ser avaliados para mutação da linha germinativa BAP1. O monitoramento ao longo da vida para neoplasias malignas sistêmicas relacionadas é aconselhado.
© 2019 S. Karger AG, Basiléia
Fatos estabelecidos
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Mutação na proteína associada ao BRCA 1 (BAP1) está fortemente associada ao melanoma uveal hereditário e outras neoplasias malignas sistêmicas.
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No entanto, nenhum gene até o momento foi implicado na patogênese do melanoma uveal bilateral.
Novel Insights
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Dois casos de pacientes com melanoma uveal bilateral e mutação da linha germinativa BAP1 sugerem que a BAP1 poderia contribuir para a patogênese do melanoma uveal bilateral.
Introdução
Melanoma uveal é principalmente um tumor intra-ocular unifocal e unilateral , com relatos raros de melanoma multifocal surgindo em um ou ambos os olhos . O primeiro melanoma uveal bilateral foi publicado em 1959 por Wiesinger et al. , que descreveram uma mulher de 32 anos com história familiar de leucemia e melanoma uveal bilateral. A paciente finalmente expirou secundária à leucemia. Mais tarde, em 1977, o segundo registro de melanoma uveal bilateral foi publicado por Shammas e Watzke , que descreveram uma mulher de 55 anos com desenvolvimento seqüencial de melanoma coróide primário bilateral ao longo de 4 anos. Usando o risco vitalício de melanoma uveal unilateral e assumindo uma incidência puramente estocástica de melanoma, Shammas e Watzke extrapolaram a incidência de melanoma uveal bilateral, estimando que ocorresse uma vez a cada 18 anos nos EUA, a uma taxa de 1 em cada 50 milhões de caucasianos .
Um estudo subseqüente de nosso departamento em 1996 revelou 8 casos de melanoma uveal bilateral em uma coorte de 4.500 pacientes no Wills Eye Hospital . Com 0,18%, essa taxa de bilateralidade foi significativamente maior do que a relatada por Shammas e Watzke . Dos 8 casos, 2 (25%) apresentaram melanocitose oculodérmica bilateral, uma condição predisponente estabelecida para o melanoma uveal bilateral. Os 6 (75%) casos restantes, entretanto, não apresentaram melanocitose, sugerindo a possibilidade de uma síndrome de predisposição para câncer subjacente .
Recentemente, o sequenciamento de melanomas uveais altamente metastáticos identificou uma mutação inativadora associada no gene que codifica a proteína 1 associada ao BRCA1 (BAP1) . Esses achados implicam na perda de BAP1 no melanoma uveal e sugerem que pode haver mais fatores responsáveis pela bilateralidade do melanoma uveal do que apenas o acaso. Aqui, relatamos 2 casos de melanoma uveal multifocal e bilateral nos quais a avaliação laboratorial acabou revelando mutação da linha germinal da PAB1.
Caso 1
Um homem caucasiano de 48 anos de idade foi encaminhado para um melanoma do corpo ciliar no olho esquerdo (OS). Quatro anos antes, seu olho direito (OD) foi enucleado em outro lugar para melanoma uveal multifocal. O exame histopatológico da DO do globo enucleado revelou 2 melanomas não contíguos classe 1A de células mistas por teste de perfil de expressão gênica. O exame clínico do SO na época foi reportado como não notório. O paciente era sistemicamente saudável, sem história de melanoma cutâneo, imunossupressão, ou suposta malignidade sistêmica. A história familiar era significativa para câncer de ovário e bexiga em sua mãe e câncer de pâncreas em seu bisavô materno.
Em nosso exame, a tomada anoftáltica direita era saudável sem evidências de recidiva tumoral (Fig. 1a). A acuidade visual do OS era 20/40, com pressão intra-ocular de 13 mm Hg e sem evidência de melanocitose ocular. O exame com lâmpada de fenda revelou uma nova lesão do corpo ciliar do olho esquerdo (Fig. 1b). Funduscopicamente, havia um melanoma iridociliochoroidal pigmentado inferonasal ao disco óptico medindo 16,0 × 16,0 mm na base. A ultrassonografia com varredura B mostrou um melanoma em forma de cogumelo cavitário medindo 10,2mm de espessura (Fig. 1c). Radioterapia com placa de iodo125 foi recomendada. O perfil citogenético do tumor revelou disomia dos cromossomos 3, 6, e 8. Testes genéticos de linha germinal em laboratório clínico identificaram uma mutação patogênica de frameshift em BAP1, c.1717delC.
Fig. 1.
Caso 1: melanoma primário uveal bilateral na mutação da linha germinativa BAP1. a A DO do soquete anoftálmico após enucleação (em outro lugar) para melanoma multifocal. b Quatro anos depois, o exame com lâmpada de fenda revelou uma nova lesão do corpo ciliar no olho esquerdo. c O SO ultrassonográfico revelou um melanoma do corpo ciliar em forma de cogumelo cavitário.
No seguimento 18 meses depois, a regressão do tumor para 4.0-mm de espessura foi documentada. Não houve evidência de metástase sistêmica.
Casso 2
Foram encontradas lesões aumentadas da íris em um homem caucasiano de 54 anos com glaucoma secundário, refratária à medicação tópica. Na referência, a acuidade visual foi de 20/30 OD e 20/20 OS, com pressão intra-ocular de 30 mm Hg OD e 14 mm Hg OS. Não houve evidência de melanocitose ocular. O exame do olho esquerdo foi normal. O exame da DO com lâmpada de fenda revelou um melanoma de íris pigmentado plano medindo 4,0 × 4,0 × 2,5 mm de diâmetro entre 3:00 e 6:00 e lesões satélite às 7:00, 8:00, 9:00 e 10:00 (Fig. 2a). A gonioscopia mostrou 360 graus de pigmentação densa dentro do ângulo. Três anos após o tratamento com radioterapia com placa de Iodo125, a recidiva tumoral local levou à enucleação. Histopatologia confirmou melanoma de células epitelioides.
Fig. 2.
Caso 2: melanoma primário uveal bilateral na mutação da linha germinativa BAP1. um exame com lâmpada de fenda OD mostrou melanoma da íris difusa com semeadura pigmentar de ângulo pesado e hipema menor. Este olho foi tratado com radioterapia em placa e posterior enucleação. b Sete anos após a enucleação, uma nova lesão do corpo ciliar foi descoberta no olho esquerdo. c A ultrassonografia do OS da lesão mostrou uma massa corporal ciliar em forma de cúpula.
Quatro anos após a enucleação, o olho esquerdo foi descoberto com um melanoma do corpo ciliar de 10 mm de diâmetro (Fig. 2b) e 6,0 mm de espessura por ultrassonografia (Fig. 2c). O perfil citogenético revelou monossomia do cromossomo 3, disomia do cromossomo 6 e amplificação do cromossomo 8q. A análise sequencial do gene BAP1 revelou uma mutação patogênica conhecida, c.79delG, no exon 3. No seguimento 8 anos depois, a regressão tumoral para 1,3 mm de espessura foi documentada. Não houve evidência de metástase sistêmica. O paciente morreu no ano seguinte de infarto cerebrovascular.
Discussão
Quando Shammas e Watzke extrapolaram pela primeira vez a incidência de melanoma bilateral em seu estudo populacional, a ocorrência de melanoma primário uveal bilateral foi considerada um evento raro e aleatório, com chances dedutíveis apenas pela estatística . Entretanto, três revisões independentes subsequentes de pacientes com melanoma uveal relataram taxas consistentemente mais altas de melanoma uveal primário bilateral, equivalendo a 1,5-2 por 1.000 casos (0,15-0,20%) de melanoma uveal primário unilateral. Estas revisões baseadas em clínica podem refletir com maior precisão a incidência real de melanoma uveal primário bilateral. Em comparação a um estudo transversal, baseado na população, as revisões baseadas em centros de referência estão mais bem equipadas para capturar casos raros de bilateralidade. A capacidade de examinar dados de seguimento também aumenta a chance de identificar casos de envolvimento sequencial do olho contralateral, que são vistos com mais freqüência do que aqueles com envolvimento simultâneo de ambos os olhos. Em uma revisão sistemática de 52 casos de melanoma uveal bilateral, a maioria (69%) dos casos bilaterais apresentados inicialmente como tumores unilaterais, com envolvimento bilateral seqüencial ocorrendo entre 22 meses e 10 anos depois.
A discrepância entre a incidência observada e a esperada de melanoma bilateral pode indicar a presença de fatores predisponentes a tumores bilaterais. Fatores ambientais, como solda por arco e imunossupressão, têm sido propostos. A melanocitose ocular bilateral tem sido identificada como um possível fator de risco para melanoma uveal bilateral, com melanocitose ocular pré-existente descrita em 12-25% dos pacientes com melanoma uveal bilateral .
A bilateralidade de um câncer primário em um órgão pareado, entretanto, sempre foi altamente sugestiva de uma predisposição hereditária ao câncer . Os exemplos mais prevalentes incluem carcinoma hereditário bilateral de mama em pacientes com mutação da linha germinal BRCA1 e BRCA2 , carcinoma bilateral de células renais e hemangioblastoma da retina na síndrome von Hippel-Lindau (BVS) com mutação da linha germinal BVS, e retinoblastoma bilateral (RB) em pacientes com mutação da linha germinal RB1 . Tais observações, aliadas à discrepância entre as frequências observadas e esperadas do melanoma uveal primário bilateral, levaram muitos a especular uma predisposição genética .
Embora nenhum gene tenha sido implicado na patogênese do melanoma uveal bilateral, o BAP1 foi identificado como um gene de alta penetração para o melanoma uveal hereditário (melanoma uveal familiar) . A mutação deste gene segue um padrão de herança autossômica dominante e causa um espectro de malignidades sistêmicas (síndrome de predisposição tumoral BAP1) . Uma análise de 174 casos de pacientes com mutação da linha germinal BAP1 mostrou preponderância para melanoma uveal (31%), seguido por mesotelioma maligno (22%), tumor Spitz atípico (18%), melanoma cutâneo (13%), carcinoma de células renais (10%), e outros . O risco de desenvolvimento de melanoma uveal na presença de mutação da linha germinal BAP1 é estimado em até 29%, e está associado a tumores de melanoma uveal classe 2 e baixa sobrevida. Publicações posteriores relataram mutação da linha germinal da PAB1 em pacientes com melanoma uveal familiar, melanoma uveal multifocal em um único olho, e crescimento de nevus para melanoma em um paciente predisposto .
Baseados em nossa experiência e relatos na literatura, propomos uma simples “regra dos dois” para servir como diretriz para considerar o teste de PAB1. Propomos que o teste de PAB1 seja realizado em pacientes com (i) dois ou mais cancros relacionados à PAB1 (particularmente melanoma uveal, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais ou mesotelioma maligno) em um único paciente, (ii) dois ou mais locais primários suspeitos de melanoma uveal em um olho (multifocal) ou ambos os olhos (bilateral), ou (iii) dois ou mais membros da família (parentes de primeiro ou segundo grau) com cancros relacionados à PAB1 . Uma idade precoce de início de qualquer tumor associado à PAB1 também deve justificar a consideração de testes de PAB1 .
Bambos pacientes de nossa série apresentaram melanoma do corpo ciliar no olho contralateral, um achado descrito por Gupta et al. em um estudo comparativo em 507 pacientes com melanoma uveal, no qual 1,6% demonstraram uma mutação da linha germinal patogênica da PAB1. O estudo mostrou uma preponderância para o envolvimento do corpo ciliar em pacientes com mutação da PAB1 em comparação àqueles sem (75 vs. 22%, p = 0,002). Além disso, o risco de metástase foi significativamente maior com a mutação da linha germinal da PAB1 (71 vs. 18%, p = 0,003), embora nenhum dos nossos 2 pacientes tenha mostrado doença metastática no acompanhamento precoce.
Teóricamente, melanoma uveal bilateral poderia resultar de metástases de um tumor primário para o olho contralateral ou de um sítio primário nãoocular (por exemplo, melanoma cutâneo) para um ou ambos os olhos. Em nossa série, entretanto, um exame sistêmico completo não revelou metástase extra-ocular nem melanoma não-ocular em nenhum dos pacientes. Assim, ambos os casos provavelmente representam casos verdadeiros de doença primária bilateral. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro relato de melanoma uveal bilateral em pacientes com mutação da linha germinal BAP1, seguindo a predição feita em nossa publicação de 1996 sobre uma predisposição genética hereditária ainda não identificada para o melanoma uveal bilateral .
Of note, a mutação identificada no paciente 1, c.1717delC, é uma mutação fundadora originalmente descrita por Carbone et al. e desde relatada por outros também . Em nosso paciente, essa mutação foi unicamente associada a dois melanomas uveais que foram classe 1 e disomia 3, o que é incomum em mutações patogênicas BAP1 na linha germinal. É plausível que a inativação bialleica da PAB1 tenha resultado de mutação ou inativação epigenética.
Em resumo, descrevemos uma entidade rara de melanoma uveal primário seqüencialmente bilateral em 2 pacientes com mutação da linha germinativa da PAB1. Em pacientes com mutação positiva do PAB1, a possibilidade de doença bilateral deve ser considerada ao se decidir enucleação versus tratamento conservador. O acompanhamento próximo para cânceres sistêmicos relacionados é aconselhado.
Agradecimentos
A consulta citogenética foi fornecida por Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, EUA).
Declaração de Ética
O protocolo de estudo foi dispensado pelo Wills Eye Hospital Institutional Review Board. O estudo foi conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque ou com padrões éticos comparáveis. O consentimento do paciente foi obtido para a publicação da história médica e imagens.
Declaração de divulgação
O apoio foi fornecido pela Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (para C.L.S.). Os financiadores não tiveram papel no desenho e condução do estudo, na coleta, análise e interpretação dos dados, e na preparação, revisão ou aprovação do trabalho. Carol L. Shields, MD, teve pleno acesso a todos os dados do estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados e pela exatidão da análise dos dados. Não existe relação conflitante para nenhum autor.
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Pormenores de Artigos / Publicação
Recebido: 08 de junho de 2018
Aceito: 08 de março de 2019
Publicado online: 04 de junho de 2019
Data de publicação: janeiro de 2020
Número de páginas impressas: 5
Número de Figuras: 2
Número de quadros: 0
ISSN: 2296-4681 (Impressão)
eISSN: 2296-4657 (Online)
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