Anais da American Thoracic Society

Exacerbações pulmonares estão associadas com morbidade e mortalidade significativas em pacientes com fibrose cística (FC) (1, 2). Embora a Cystic Fibrosis Foundation tenha publicado diretrizes para o tratamento da exacerbação pulmonar, a maioria das declarações é baseada em consenso e não em evidências (3). Baseadas em evidências limitadas de um pequeno estudo randomizado controlado (4) e dois estudos observacionais (5, 6), essas diretrizes concluem que não existem evidências suficientes para recomendar o tratamento das exacerbações pulmonares com antibiótico intravenoso intra-hospitalar em relação ao tratamento domiciliar. Não é surpreendente que a ausência de uma recomendação definitiva do local de tratamento tenha levado a uma variação substancial do local de tratamento nos Estados Unidos. Os dados do Registro de Pacientes da Cystic Fibrosis Foundation de 2015, por exemplo, demonstram que a porcentagem de dias totais de antibióticos intravenosos para tratamento da exacerbação pulmonar administrados intra-hospitalar varia consideravelmente por local, com medianas (faixas) de 63,9% (15,9 a 100,0%) e 85,4% (21,0 a 100,0%) em adultos e crianças, respectivamente (7).

Felizmente, a realização de ensaios controlados aleatórios para comparar as abordagens de tratamento da exacerbação pulmonar com antibióticos intravenosos ambulatoriais é cada vez mais difícil devido ao custo, complexidade e competição no recrutamento de pacientes de outros ensaios clínicos (particularmente na era dos moduladores reguladores da condutância transmembrana da fibrose cística). A análise dos registros ou dados administrativos existentes oferece uma oportunidade para uma abordagem mais viável e econômica para abordar questões relacionadas ao local do tratamento da exacerbação pulmonar. No entanto, o desenho cuidadoso, metodologicamente rigoroso, de estudos observacionais retrospectivos pode ser um desafio. Abordagens estatísticas ponderadas são necessárias para minimizar vieses importantes, como confundir por indicação, que ocorre quando há uma forte correlação entre a escolha do tratamento e os fatores clínicos que influenciam essa escolha, como a gravidade da doença (8). Em estudos observacionais avaliando o local do tratamento da exacerbação pulmonar, esse viés é particularmente relevante porque pacientes mais doentes têm maior probabilidade de serem tratados no hospital do que em casa.

Neste número de AnnalsATS, Schechter e colegas (pp. 225-233) relatam o uso dos dados do Estudo Epidemiológico de Fibrose Cística para avaliar se o tratamento da exacerbação pulmonar intra-hospitalar foi superior ao tratamento domiciliar no retorno da função pulmonar à linha de base (9). Dados estavam disponíveis para aproximadamente 4.500 episódios de exacerbação pulmonar de 2.700 pacientes em 75 locais de tratamento da FC norte-americana entre 2002 e 2005. Criticamente, os autores aplicaram novos métodos estatísticos (método das variáveis instrumentais com regressão de mínimos quadrados em dois estágios e abordagens de tratamento agrupado) para minimizar a confusão por indicação. Eles também realizaram análises de sensibilidade múltipla. Todas as suas análises demonstraram de forma semelhante que o tratamento da exacerbação pulmonar intra-hospitalar (em comparação com o tratamento domiciliar) resultou em uma maior probabilidade de retorno a uma função pulmonar básica maior ou igual a 90% da função pulmonar pré-exacerbação. Esta associação foi mais pronunciada em crianças do que em adultos.

Schechter e colegas devem ser elogiados por sua aplicação de uma variável instrumental para tratar a confusão por indicação. Como descrito por Brookhart e Schneeweiss, uma variável instrumental “é uma variável que é preditiva do tratamento em estudo, mas completamente não relacionada com o resultado do estudo, a não ser através do seu efeito sobre o tratamento” (10). Esta abordagem é mais comumente usada em econometria (a aplicação de métodos estatísticos à economia) do que em pesquisa biomédica. Na prática, o uso de variáveis instrumentais na pesquisa médica pode ser um desafio, pois encontrar variáveis instrumentais precisas e plausíveis é muitas vezes difícil. Em um estudo no qual pesquisadores avaliaram o tabagismo materno e seu efeito sobre o peso ao nascer do bebê, por exemplo, o estímulo para parar de fumar foi usado como uma variável instrumental porque o estímulo para parar de fumar quase certamente influencia a exposição (tabagismo materno), mas não tem efeito biológico no resultado (peso ao nascer do bebê) (11). Schechter e colegas usam o local de tratamento da FC como uma variável instrumental de forma similar faz sentido; o local de tratamento prevê a probabilidade de um paciente receber tratamento de exacerbação pulmonar em casa em relação ao hospital, mas é improvável que esteja diretamente relacionado ao desfecho primário (retorno a ≥90% da função pulmonar de base). Esta última afirmação – que a escolha do local de tratamento da exacerbação pulmonar é improvável que esteja diretamente relacionada a um retorno maior ou igual a 90% da função pulmonar basal – é válida para este estudo apenas porque ainda não há consenso sobre o local recomendado para o tratamento da exacerbação pulmonar.

Forças adicionais do estudo de Schechter e colegas incluem a realização de múltiplas análises de sensibilidade (análise ecológica baseada no local e abordagem de tratamento agrupado) para lidar com a confusão por indicação e o uso de um grande conjunto de dados que permitiu análises separadas em crianças e adultos. Houve também várias limitações que devem ser mencionadas (e de fato são reconhecidas pelos autores). Os dados coletados foram de 2002 a 2005, e a prática do tratamento da exacerbação pulmonar provavelmente mudou nos últimos 10-15 anos. Por exemplo, Schechter e colegas relatam percentuais médios de tratamento de exacerbação pulmonar total realizado em hospital de 47,1% (faixa interquartil, 28,3 a 68,6%) e 66,4% (faixa interquartil, 49,4 a 77,0%) para adultos e crianças, respectivamente, o que é muito inferior às estimativas mais recentes de tratamento de exacerbação pulmonar intra-hospitalar (descritas acima). Além disso, embora muitos confusos medidos tenham sido incluídos nas análises primária e secundária, confusos não medidos (por exemplo, ambiente doméstico, pais ou auto-emprego, práticas não medidos no local) poderiam explicar parcialmente os resultados do estudo. Finalmente, a causalidade nunca pode ser inferida a partir dos resultados de um estudo observacional.

Agora que os resultados deste estudo bem feito sugerem um benefício do tratamento da exacerbação pulmonar intra-hospitalar, é necessário um melhor entendimento dos mecanismos subjacentes a esta associação. Quais características do tratamento da exacerbação pulmonar em regime de internação podem ser superiores aos cuidados domiciliares? O clearance das vias aéreas é freqüentemente citado como um tratamento essencial para as exacerbações pulmonares, e as diretrizes da Cystic Fibrosis Foundation recomendam o aumento do clearance das vias aéreas durante uma exacerbação pulmonar. É certamente plausível que a desobstrução das vias aéreas possa ser menos eficaz quando realizada em casa do que quando realizada no hospital. Uma criança ou adulto mais doente, por exemplo, pode ser menos eficaz na realização do regime de desobstrução das vias aéreas, tanto em termos de qualidade como de frequência. A aderência às recomendações de desobstrução das vias aéreas domésticas durante uma exacerbação pulmonar também pode diminuir diante de um suporte social deficiente ou outros fatores externos. Os terapeutas respiratórios hospitalares, pelo contrário, podem adaptar individualmente um regime de desobstrução das vias aéreas para melhorar a tolerância, e o número de terapias diárias de desobstrução das vias aéreas pode ser rastreado. Curiosamente, os locais de tratamento da FC na Inglaterra (12), Austrália (13), e em outros lugares atualmente oferecem oportunidades aos pacientes para visitas de fisioterapia torácica domiciliar de rotina, e dois hospitais australianos ocidentais também oferecem visitas de cuidados intensivos extras para apoiar os pacientes durante uma exacerbação pulmonar. Até o nosso conhecimento, nenhum estudo estabeleceu um benefício direto dessas visitas domiciliares no tratamento da exacerbação pulmonar, mas é necessária pesquisa nessa área para determinar se essas visitas agudas domiciliares são tanto rentáveis quanto levam a resultados similares ou melhores no tratamento da exacerbação pulmonar em comparação com a terapia intra-hospitalar. Além disso, outros efeitos adversos de uma exacerbação pulmonar, como perda de peso, dor torácica e hiperglicemia, podem ser melhor abordados no ambiente hospitalar. O tratamento agressivo dessas comorbidades de exacerbação pulmonar pode ajudar na recuperação da função pulmonar.

Nesta era da medicina baseada em evidências que ajuda a criar diretrizes para o tratamento da FC, estudos comparativos de eficácia avaliando diferentes abordagens de tratamento da exacerbação pulmonar continuam sendo primordiais. O uso de conjuntos de dados existentes para abordar diferentes estratégias de tratamento da exacerbação pulmonar é econômico e pode ajudar a informar as agências financiadoras sobre a necessidade de futuros estudos prospectivos controlados e randomizados. Técnicas estatísticas para lidar com o viés de indicação – incluindo o uso de variáveis instrumentais, abordagens de tratamento em grupo ou correspondência de escores de propensão – são essenciais para criar estudos metodologicamente rigorosos e fornecer resultados válidos e interpretáveis que acabarão influenciando o tratamento da FC.