Agomelatina é uma melatonina análoga, desenvolvida sob a suposição de que um ritmo circadiano anormal pode contribuir para a depressão. No entanto, esta teoria permanece não provada. Leia sobre seus potenciais usos e efeitos colaterais neste post.
Disclaimer: Agomelatine não é aprovada nos Estados Unidos. O desenvolvimento para o mercado dos EUA foi interrompido em outubro de 2011. A maior preocupação era que a eficácia não tinha sido suficientemente demonstrada. Este medicamento foi aprovado na Europa em 2009 e na Austrália em 2010, onde só pode ser utilizado com receita médica. Discuta os seus sintomas com o seu médico. Ele ou ela irá diagnosticar e tratar os seus problemas de saúde.
O que é Agomelatine?
Overview
Agomelatine (Valdoxan) foi desenvolvido como um antidepressivo atípico com base em que ritmos circadianos anormais podem contribuir para a depressão. Esta teoria requer mais ensaios em humanos para ser adequadamente verificada .
Um grande grupo de antidepressivos é o dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (IRSS). Ao contrário dos SSRIs, a agomelatina provavelmente ativa os receptores de melatonina (MT1 e MT2) e bloqueia o receptor de serotonina 5-HT2C .
Agomelatina não é aprovada para uso nos Estados Unidos.
Esta droga foi submetida a vários ensaios clínicos fase III nos EUA. Até o final de 2011, a agomelatina foi listada como agendada para ser submetida à Food Drug Administration (FDA). No entanto, o desenvolvimento para o mercado americano foi interrompido e retirado em outubro de 2011, quando os resultados dos últimos ensaios clínicos ficaram disponíveis.
Atualmente, a agomelatina é aprovada na União Européia para o tratamento de depressão grave.
Mecanismo de Ação
Agomelatina ativa os receptores M1 e M2 melatonérgicos e inibe os receptores 5-HT2C serotonérgicos .
Embora a agomelatina seja molecularmente semelhante à melatonina, ela tem uma meia-vida mais longa .
A meia-vida da agomelatina é de 2,3 horas, enquanto a melatonina tem uma meia-vida de 50 minutos. A agomelatina pode também ligar-se aos receptores da melatonina mais fortes que a melatonina .
Ao bloquear os receptores 5-HT2C nas vias dopaminérgicas e noradrenérgicas, a agomelatina pode elevar os níveis de dopamina e norepinefrina no cérebro (no córtex pré-frontal, mas não no sistema límbico). Os cientistas supõem que isso pode melhorar o humor e proporcionar um aumento cognitivo notrópico .
Os pesquisadores também sugerem que a agomelatina pode aumentar o número de neurônios espontaneamente ativos e a atividade de estouro dos neurônios dopaminérgicos na área do cérebro tegmental ventral.
Pesquisa sobre Depressão & Outras Doenças
De acordo com algumas teorias, a depressão está ligada a certas anormalidades no sistema límbico (parte do cérebro envolvido em emoções e memória) e ritmos circadianos. Os cientistas estão pesquisando como as seguintes mudanças podem estar ligadas à depressão:
- Disfunção do eixo HPA, CRH elevado, cortisol elevado, e “resistência ao cortisol” no cérebro .
- HPA disfunção do eixo HPA, CRH elevado, cortisol elevado, e “resistência ao cortisol” no cérebro .
- HPA hábitos de sono insalubres e problemas de ritmo circadiano que podem fazer com que as pessoas fiquem acordadas mais tarde e acordem mais tarde .
- Inflamação cerebral, inflamação intestinal, “comportamento de doença” e produção de triptofano e serotonina .
- Níveis reduzidos de BDNF .
No entanto, estudos adicionais de alta qualidade são necessários para determinar a validade dessas hipóteses e potenciais biomarcadores. Nenhum deles foi confirmado em estudos em larga escala.
Usos potenciais da Agomelatina
Agomelatina não é aprovada nos Estados Unidos. Discuta seus sintomas com seu médico, que deve recomendar tratamento médico aprovado para sua condição.
Perturbações da MODOA
Ao estimular os receptores de melatonina, a agomelatina é hipotética para ressincronizar o ritmo circadiano com o ambiente externo. Em estudos com animais, a agomelatina restaurou ciclos disfuncionais de sono/vigília, representados por uma maior duração do sono REM e de ondas lentas após a administração oral aguda .
Na Europa, a agomelatina é indicada para o tratamento de episódios depressivos maiores em adultos .
Em humanos, pesquisas limitadas sugerem que a agomelatina adjunta também pode ser útil no tratamento da depressão bipolar aguda .
Um estudo com rótulo aberto sugere que a agomelatina como monoterapia pode melhorar a desordem afectiva sazonal (SAD). No entanto, estudos maiores duplo-cegos, aleatórios e controlados por placebo são ainda necessários para definir melhor o valor clínico da agomelatina para o TAS .
Adicionalmente, a evidência actual sugere que a agomelatina por si só pode não ser eficaz como monoterapia para o tratamento da depressão unipolar ou bipolar ou depressão esquizoafectiva, provavelmente devido ao seu mecanismo de acção único .
Perturbações de ansiedade
Estudos clínicos sugerem que a agomelatina pode ser usada como um tratamento adjuvante para os sintomas de ansiedade relacionados à depressão. Em ensaios clínicos, a agomelatina demonstrou a capacidade de melhorar os sintomas de ansiedade da depressão grave .
De acordo com pesquisas clínicas limitadas, a agomelatina também pode melhorar os distúrbios de ansiedade generalizada (DAG) em pessoas que não têm depressão.
Num estudo (estudo randomizado controlado duplo-cego) envolvendo mais de 400 pacientes ao longo de 12 semanas, a agomelatina demonstrou ser tão eficaz como o escitalopram na atenuação dos sintomas de ansiedade .
Um par de outros estudos teve resultados positivos. No entanto, pessoas com DAG têm frequentemente outras doenças psiquiátricas e médicas. Portanto, estudos futuros devem explorar os efeitos da agomelatina na ansiedade no mundo real, na população geral de pacientes .
Fibromialgia
Melatonina, serotonina e norepinefrina desempenham um papel importante nos distúrbios da dor neuropática. A agomelatina pode reduzir a dor neuropática em casos de fibromialgia que anteriormente não respondiam ao tratamento médico, possivelmente bloqueando o receptor serotonérgico 5-HT2C .
No entanto, os estudos existentes tinham várias limitações: tamanho pequeno das amostras, curta duração, falta de grupos de controle. Além disso, pacientes com fibromialgia têm uma alta prevalência de distúrbios depressivos e de ansiedade. Portanto, é difícil separar as melhorias da fibromialgia da agomelatina devido aos seus efeitos antidepressivos .
Pesquisa adicional
Os efeitos da agomelatina sobre a BDNF, equilíbrio neurotransmissor, saúde óssea e muscular, e inflamação ainda não foram determinados em ensaios clínicos em larga escala.
Por isso, os estudos descritos abaixo devem orientar pesquisas adicionais, mas não podemos tirar conclusões sobre indicações e/ou usos adicionais da agomelatina com base neles.
Agomelatina só deve ser usada sob supervisão médica em países onde tenha sido aprovada pelo órgão regulador.
Efeitos sobre a BDNF
Os cientistas acham que a BDNF hipocampal pode aumentar a plasticidade sináptica, o que teoricamente pode melhorar a capacidade do cérebro de aprender, armazenar e acessar novas informações.
Uma pesquisa em andamento está explorando se a agomelatina aumenta os níveis de BDNF no hipocampo, aumentando assim a sobrevivência dos neurônios e sinapses existentes e o crescimento e produção de neurônios recém-gerados.
Segundo uma hipótese, a FBDN elevada pode ajudar a prevenir o comprometimento da memória visual e da aprendizagem espacial induzido pelo estresse. Suas hipóteses permanecem não comprovadas .
Outros fundamentos de pesquisa estão procurando determinar se a agomelatina aumenta a CREB (cAMP response element-binding protein), que é colocada para prevenir o efeito degenerativo dos estressores ambientais sobre o hipocampo.
Efeitos na liberação do neurotransmissor
Ao bloquear o receptor serotonérgico 5-HT2C, a agomelatina provavelmente aumenta a liberação de norepinefrina e dopamina no córtex frontal. Os pesquisadores acham que isso pode aumentar a motivação diurna e ajudar a combater os efeitos físicos e mentais dos distúrbios do humor, embora sua postura permaneça pouco pesquisada .
Efeitos nos ossos e músculos
Citocinas inflamatórias são produzidas pelas células para iniciar inflamação localizada e respostas imunológicas e manter o equilíbrio ósseo .
Quantidades descontroladas de citocinas inflamatórias podem prejudicar o equilíbrio entre a atividade osteoblasto e osteoclasto, que estão envolvidas na restauração e manutenção óssea .
Altas quantidades de IL-1β, IL-6 e TNF-α podem até enfraquecer os ossos; a ligação entre essas citocinas e a osteoporose, artrite, erosão óssea, degradação das cartilagens e até doenças gengivais está sendo pesquisada .
Adicionalmente, os cientistas estão investigando se a agomelatina reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β, e IL-6 .
Ao suprimir essas citocinas potencialmente nocivas, a agomelatina teoricamente afetaria a saúde óssea. No entanto, os efeitos da agomelatina na saúde óssea em humanos são desconhecidos .
Alguns pesquisadores levantam a hipótese de que a agomelatina aumenta os níveis de IGF-1 e de hormônio de crescimento estimulando os receptores de melatonina, que regulam a secreção hormonal durante o sono .
Outra área potencial de pesquisa da agomelatina são seus efeitos sobre a força muscular. Roedores tratados com agomelatina mostraram um aumento na força e densidade muscular, mas os dados clínicos são completamente ausentes .
Inflamação
Lipopolissacarídeos (LPS) é uma toxina bacteriana. Pode vazar para a corrente sanguínea em pessoas com aumento da permeabilidade gastrointestinal ou “vazamento intestinal”. Tem sido ligado a inflamações e problemas metabólicos como resistência à insulina, obesidade, diabetes e doenças cardíacas, embora a maioria dessas associações permaneçam inconclusivas .
Em ratos, a agomelatina reduz as citocinas inflamatórias IL-1beta e IL-6 induzidas pelo LPS. No mesmo estudo, a agomelatina desativou a NF-kB, uma proteína que ativa as respostas inflamatórias no sistema imunológico.
Efeitos colaterais e perigos da agomelatina
Efeitos colaterais
Os possíveis efeitos colaterais da agomelatina incluem :
- Ansiedade
- Dores de costas
- Constipação
- Diarreia
- Tonturas
- Perturbação
- Suoração excessiva
- Fatiga
- Insónia
- Migraínas e dores de cabeça
- Nausea
Importante, A agomelatina pode aumentar os níveis de enzimas hepáticas e pode danificar o fígado.
Tratamento durante o tratamento, as transaminases devem ser monitoradas periodicamente e o tratamento deve ser descontinuado se as transaminases excederem três vezes o limite superior do normal .
Riscos
Danos hepáticos
Doctors devem realizar testes de função hepática em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento. O tratamento não deve ser iniciado se as transaminases excederem o triplo do limite superior do normal .
Rastreio adicional de enzimas deve ser realizado após 3, 6, 12, e 24 semanas. Se a dosagem for aumentada, o período de triagem deve ser reiniciado. Uma triagem final após o tratamento também é recomendada .
O uso de agomelatina deve ser interrompido se a triagem da enzima hepática indicar um aumento de 3X de transaminases sanguíneas. Cuidado com sintomas que possam indicar potenciais danos no fígado, tais como urina escura, fezes de cor clara, pele ou olhos amarelados, dor de estômago, ou fadiga nova/poupança.
Overdose
Os dados sobre a overdose de agomelatina são limitados, mas os sintomas de uma overdose podem incluir :
- Agitação
- Ansiedade
- Tonturas
- Potência
- Potência
- Fatiga
- Malaisagem
- Tensão
Em um relato de caso, um indivíduo teve uma overdose de 2.450 mg mas foi capaz de recuperar .
Risco de suicídio
Como com todos os antidepressivos, há um risco potencial de suicídio. Pessoas com alto risco de suicídio devem ser acompanhadas de perto pelo seu médico .
Dose de agomelatina
A agomelatina farmacêutica é prescrita (como Valdoxan) em comprimidos de 25 mg, normalmente tomados uma vez ao deitar. A dosagem pode ser ajustada para 50 mg (2 x 25 mg comprimidos), tomados ao deitar se o tratamento com agomelatina não tiver efeito após duas semanas .
Tratamento anti-depressivo com agomelatina normalmente dura pelo menos seis meses .
Agomelatina não deve ser prescrita a pessoas idosas (75+ anos) .