As pessoas confiam na Administração de Alimentos e Drogas dos EUA (FDA) para garantir que as drogas e os produtos biológicos que usam tenham demonstrado ser seguros e eficazes. Estudos clínicos são realizados para demonstrar que novos produtos médicos oferecem um balanço positivo de benefício e risco.
O que são desfechos de estudos clínicos?
Os desfechos de um estudo clínico medem os resultados no estudo. Quando um estudo avalia a eficácia de um novo produto médico ou um novo uso para um produto aprovado, os investigadores podem escolher desfechos que medem diretamente o resultado clínico que eles querem estudar. Alternativamente, eles podem escolher um desfecho que seja um substituto, ou “substituto”, para o desfecho que querem estudar:
- Os desfechos clínicos medem diretamente se as pessoas em um estudo sentem ou funcionam melhor, ou vivem mais tempo. O benefício ou provável benefício de uma terapia, medido pelos resultados clínicos (por exemplo, melhora nos sintomas), é avaliado para determinar se ela compensa qualquer efeito adverso (por exemplo, lesão hepática induzida por drogas).
- Desfechos substitutos podem ser usados em vez de resultados clínicos em alguns estudos clínicos. Por exemplo, os desfechos substitutos são usados quando os resultados clínicos, como acidentes vasculares cerebrais, podem levar muito tempo para serem estudados, ou em casos onde o benefício clínico de melhorar o desfecho substitutos, como o controle da pressão arterial, é bem compreendido. Eles também são usados em casos onde a condução de um estudo clínico de desfecho seria antiético. Antes que um desfecho clínico substituto possa ser aceito em lugar de um desfecho clínico, evidências extensas devem se acumular, incluindo evidências de estudos epidemiológicos e estudos clínicos. Geralmente são necessários estudos clínicos para mostrar que o desfecho substituto pode ser confiável para prever, ou correlacionar com o benefício clínico em um contexto de uso. Desfechos substitutos que foram submetidos a este extenso teste são chamados de desfechos substitutos validados, e estes são aceitos pela FDA como evidência de benefício. Entre 2010 e 2012, a FDA aprovou 45% dos novos medicamentos com base em um desfecho substituto. Algumas vezes os desfechos substitutos podem suportar uma aprovação acelerada com menor apoio probatório, quando eles são “razoavelmente prováveis de prever um benefício clínico”, como descrito abaixo.
Por que os desfechos substitutos são importantes para o desenvolvimento de produtos médicos?
Quando um desfecho substitutos prevê claramente um efeito benéfico através de estudos apropriados, seu uso geralmente permite programas de desenvolvimento de medicamentos mais eficientes. Por exemplo, muitos estudos clínicos, usando uma gama de diferentes medicamentos para baixar a pressão arterial, demonstraram que a redução da pressão arterial sistólica reduziu o risco de acidente vascular cerebral. Assim, a medida da redução do desfecho substituto da pressão arterial sistólica pode representar o resultado clínico do acidente vascular cerebral, e estudos clínicos visando a redução do risco de acidente vascular cerebral podem ser realizados mais rapidamente em populações menores usando esse desfecho substituto validado.
O que é um biomarcador?
Alguns desfechos substituto são uma pequena subclasse de biomarcadores. Mais geralmente, um biomarcador é uma característica definida que é medida objetivamente como um indicador de processos biológicos normais, processos patológicos ou respostas a uma exposição ou intervenção, incluindo intervenções terapêuticas.1,2 Em um contexto de desenvolvimento de medicamentos, os biomarcadores podem ser usados para vários propósitos diferentes, tais como identificar pacientes para inscrição em ensaios clínicos, monitorar a segurança de uma terapia, ou descobrir se um tratamento está tendo o efeito desejado no organismo.
Existem muitos tipos diferentes (por exemplo características moleculares, histológicas, radiográficas ou fisiológicas), classes (por exemplo, resposta de eficácia, segurança, diagnóstico)1, e usos de biomarcadores (por exemplo enriquecimento, preditivo, prognóstico), incluindo o uso como resultado de ensaios clínicos para apoiar aprovações de medicamentos e biológicos.
BEST Resource Taxonomy
O que é qualificação de biomarcadores?
Muitos biomarcadores usados hoje foram desenvolvidos para uso com uma doença específica ou como parte do programa de desenvolvimento de um medicamento específico. O Programa de Qualificação de Biomarcadores foi estabelecido para apoiar o trabalho da FDA com partes interessadas externas para desenvolver biomarcadores que ajudem no processo de desenvolvimento de medicamentos. Através deste programa, os desenvolvedores de biomarcadores podem solicitar a qualificação regulamentar de um biomarcador para um contexto particular de uso no desenvolvimento de medicamentos.
Qual é a diferença entre biomarcadores e avaliações de resultados clínicos?
Biomarcadores não devem ser confundidos com avaliações de resultados clínicos (COAs), um parâmetro que descreve ou reflete como um indivíduo se sente ou funciona, ou quanto tempo a pessoa vive. Embora os COAs sejam frequentemente usados para determinar se um medicamento usado em um ensaio clínico oferece ou não um benefício de tratamento, ao contrário dos biomarcadores, os COAs são medidos usando um relatório gerado por um clínico, paciente, observador não clínico, ou uma avaliação baseada no desempenho. Para maiores informações sobre os COAs, a FDA criou um Compêndio COA que resume as informações de COA para muitas doenças e condições diferentes.
Como os biomarcadores podem ser usados como desfechos substitutos?
Um desfecho substitutos é um desfecho de estudo clínico usado como um substituto para uma medida direta de como um paciente se sente, funciona, ou sobrevive. Um desfecho substituto não mede o benefício clínico do interesse primário em si mesmo, mas é esperado que preveja esse benefício clínico. Em geral, a natureza preditiva de um desfecho substituto é determinada através da avaliação de evidências epidemiológicas, terapêuticas, fisiopatológicas ou outras evidências científicas.1,3 Os pontos finais substitutos podem ser caracterizados pelo nível de validação clínica:
- Desfecho substituto candidato
- Desfecho substituto razoavelmente provável
- Desfecho substituto validado
Desfechos substituto candidatos ainda estão sob avaliação pela sua capacidade de prever o benefício clínico, enquanto os desfechos substituto validados são suportados por uma lógica mecanicista clara e dados clínicos que fornecem fortes evidências de que um efeito no desfecho substituto prevê um benefício clínico específico. Em relação aos desfechos substitutos razoavelmente prováveis, veja a próxima seção.
Qual é o desafio de usar novos biomarcadores como desfechos substitutos razoavelmente prováveis no desenvolvimento de produtos médicos?
Desfechos substitutos razoavelmente prováveis são apoiados por uma forte lógica mecanicista e/ou epidemiológica, mas a quantidade de dados clínicos disponíveis não é suficiente para mostrar que eles são um desfecho substitutos validado. É razoavelmente provável que os desfechos substitutos possam ser usados para apoiar o programa de Aprovação Acelerada da FDA, que se destina a fornecer aos pacientes com doenças graves um acesso mais rápido a terapias promissoras.
Lista de desfechos substitutos usados para aprovação tradicional e acelerada
Desfechos substitutos são usados em estudos clínicos submetidos para apoiar a aprovação tradicional ou acelerada de medicamentos e produtos biológicos. Sob a Seção 507 do Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, conforme emendado pelo 21st Century Cures Act, a FDA deve tornar pública uma lista de “desfechos substitutos que foram a base de aprovação ou licenciamento (conforme aplicável) de um medicamento ou produto biológico”. Tabela de desfechos substitutos da FDA:
- Inclui desfechos substitutos que os patrocinadores usaram como desfechos de estudos clínicos de eficácia primária para aprovação de pedidos de novos medicamentos (NDAs) ou pedidos de licença biológica (BLAs).
- Inclui desfechos substitutos que a Agência prevê que possam ser apropriados para uso como desfecho de estudos clínicos de eficácia primária para aprovação de medicamentos ou produtos biológicos, embora ainda não tenham sido usados para suportar um NDA aprovado ou BLA licenciado.
- I destina-se a proporcionar maior clareza para os desenvolvedores de medicamentos, e ajudará a facilitar as discussões sobre potenciais desfechos substitutos com as divisões de revisão da FDA, potencialmente acelerando o desenvolvimento de medicamentos e biológicos.
Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure
Reunião tipo C para discussão de novos desfechos substitutos
Discussões contínuas entre o FDA e os patrocinadores são uma parte importante de qualquer programa de desenvolvimento de medicamentos. Para um novo biomarcador destinado a ser um desfecho substituto, a consulta antecipada dá à divisão a oportunidade de fornecer informações e orientação no início do processo de desenvolvimento de biomarcadores e de trabalhar em colaboração com o patrocinador ao longo do desenvolvimento.
Baseado em nossa carta de compromisso PDUFA VI.4 , pretendemos utilizar o processo de reunião do tipo C para engajar patrocinadores que gostariam de empregar um biomarcador como um desfecho substituto que não tenha sido usado anteriormente como base primária para aprovação do produto no contexto de uso proposto. Esta reunião será aplicada a novos desfechos substitutos em apoio à aprovação acelerada ou tradicional.
O objetivo desta reunião é discutir a viabilidade do substituto como um desfecho de eficácia primária, identificar quaisquer lacunas no conhecimento que possam existir e discutir como essas lacunas poderiam ser abordadas. Dependendo do nível de evidência fornecido, o resultado desta reunião pode ser que o patrocinador precise conduzir mais investigações para abordar questões levantadas pela Agência antes que o desfecho substituto possa ser usado como base primária para a aprovação do produto.
Espera-se que esta reunião ocorra quando o patrocinador tiver resultados preliminares de estudo clínico que mostrem que o biomarcador proposto responde ao medicamento candidato em doses que parecem ser geralmente toleráveis. Para qualificar-se para esta consulta, as solicitações para esta reunião Tipo C devem ser acompanhadas pelo pacote completo de antecedentes da reunião.4
Por favor, consulte o link abaixo para um resumo das áreas de conteúdo que um patrocinador pode querer considerar incluir no pacote de antecedentes da reunião quando submeter sua solicitação de reunião Tipo C ao FDA.
Considerações para Discussão de Novo(s) Ponto(s) Final(is) Substituto(s) em uma Solicitação de Reunião Tipo C PDUFA (PDF-111KB)
O pacote de fundo deve ser abrangente e formatado de acordo com as diretrizes da orientação de reuniões PDUFA do FDA.5