5-formilcitosina (5fC) é um dos derivados oxidados da desmetilação da 5-metilcitosina (5mC). 5mC é oxidada a 5-hidroximetil-citosina (5hmC) que é então oxidada a 5fC (Ito et al., 2011). Cada uma destas etapas de oxidação é catalisada pelo trio de translocação Ten-eleven (TET) de enzimas. A 5fC pode então ser oxidada ainda mais para 5-carboxilcitosina (5caC) pela TET. Tanto a 5fC como a 5caC podem ser convertidas em citosina não modificada pela deoxinucleotidil transferase terminal (TdT) através do reparo da excisão de base.
TET enzimas facilitam a desmetilação ativa do DNA. A desmetilação passiva do DNA ocorre por metiltransferases que não conseguem manter a metilação no DNA recém-sintetizado. A metilação activa do ADN ocorre pela remoção do grupo metilo de 5mC (Kohli e Zhang, 2013). Os derivados intermediários deste processo têm sido intensamente investigados desde a sua descoberta em células de mamíferos. Eles podem ser simplesmente intermediários no processo de desmetilação do DNA, ou podem servir papéis funcionais e cada um agir como sua própria marca epigenética.
Recentemente, tecnologias foram desenvolvidas para examinar cada derivado por si só. Uma aplicação dessas tecnologias tem sido mapear o progresso da desmetilação ativa do DNA. Cada derivada parece ter distribuições diferentes. 5fC em células estaminais embrionárias de camundongos é enriquecido com potenciadores de potência e outros elementos reguladores (Song et al., 2013). Um aumento em 5fC também co-ocorre com a ativação de cromatina melhoradora baseada em p300 (Song et al., 2013). Isso pode indicar que a desmetilação comprometida que 5fC indica é permissiva para ativadores transcripcionais atuando em realçadores; entretanto, esse trabalho ainda é baseado em correlação e mais pesquisa é necessária para elucidar os mecanismos envolvidos.
Pode ser que 5fC vincule suas próprias proteínas de leitura. Isto permitiria que 5fC atuasse como sua própria modificação epigenética de fato. Atualmente estão sendo feitas pesquisas para abordar estas possibilidades. Foi feito um trabalho sobre o efeito da própria marca 5fC na transcrição. Parece que 5fC e 5caC afetam a taxa e a especificidade da RNA polimerase II (RNAPII). Especificamente, tanto a 5fC como a 5caC causam um aumento do retrocesso do RNAPII, aumento da pausa e redução da fidelidade na incorporação de nucleotídeos (Kellinger et al.., 2012).
5fC Leitura Adicional
Raiber, E.A., Beraldi, D., Ficz, G., Burgess, H.E., Branco, M.R., Murat, P., Oxley, D., Booth, M.J., Reik, W., e Balasubramanian, S. (2012). A distribuição genómica de 5-formilcitosina em células estaminais embrionárias está associada à transcrição e depende da timina DNA glicosilase. Genome Biol. 13, R69.
Este artigo descreve um método baseado em purificação e sequenciamento para encontrar regiões associadas à modificação 5fC. Os autores também examinam a distribuição de 5fC em células-tronco embrionárias e encontram regiões de enriquecimento associadas à reprogramação epigenética e ativação transcripcional.
Veron, N., e Peters, A.H. (2011). Epigenética: Proteínas Tet na ribalta. Nature 473, 293-294.
Esta revisão revisa alguns dos fundamentos da família das proteínas TET e sua oxidação de 5mC para cada derivado. Também discute cada derivada em alguns detalhes incluindo sua distribuição genômica e papéis potenciais.
Lista de referência
- Ito, S., Shen, L., Dai, Q., Wu, S.C., Collins, L.B., Swenberg, J.A., He, C., e Zhang, Y. (2011). As proteínas Tet podem converter 5-metilcitosina em 5-formilcitosina e 5-carboxilcitosina. Science 333, 1300-1303.
- Kellinger, M.W., Song, C.X., Chong, J., Lu, X.Y., He, C., e Wang, D. (2012). A 5-formilcitosina e a 5-carboxilcitosina reduzem a taxa e a especificidade do substrato da transcrição de RNA polimerase II. Nat. Estrutura. Mol. Biol. 19, 831-833.
- Kohli, R.M., e Zhang, Y. (2013). Enzimas TET, TDG e a dinâmica da desmetilação do DNA. Nature 502, 472-479.
- Song, C.X., Szulwach, K.E., Dai, Q., Fu, Y., Mao, S.Q., Lin, L., Street, C., Li, Y., Poidevin, M., Wu, H., et al. (2013). A caracterização genómica da 5-formilcitosina revela o seu papel no priming epigenético. Célula 153, 678-691.