Desde a conclusão do Projeto Genoma Humano, os avanços na genética da população humana e na genômica comparativa tornaram possível obter uma percepção crescente sobre a natureza da diversidade genética. Entretanto, estamos apenas começando a entender como processos como a amostragem aleatória de gametas, variações estruturais (inserções/deleções (indels), variações do número de cópias (CNV), retroelementos), polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) e seleção natural moldaram o nível e padrão de variação dentro das espécies e também entre espécies.
Variação genética humanaEditar
A amostragem aleatória de gâmetas durante a reprodução sexual leva à deriva genética – uma flutuação aleatória na frequência populacional de uma característica – nas gerações seguintes e resultaria na perda de toda variação na ausência de influência externa. Postula-se que a taxa de deriva genética é inversamente proporcional ao tamanho da população, e que pode ser acelerada em situações específicas como gargalos, onde o tamanho da população é reduzido por um certo período de tempo, e pelo efeito fundador (indivíduos em uma população rastreada até um pequeno número de indivíduos fundadores).
Anzai et al. demonstraram que os indels são responsáveis por 90,4% de todas as variações observadas na seqüência do locus de histocompatibilidade maior (MHC) entre humanos e chimpanzés. Após levar em consideração múltiplos indels, o alto grau de similaridade genômica entre as duas espécies (98,6% de identidade de sequência nucleotídica) cai para apenas 86,7%. Por exemplo, uma grande deleção de 95 kilobases (kb) entre os loci dos genes humanos MICA e MICB, resulta em um único gene híbrido de chimpanzé MIC, ligando esta região a uma espécie específica de tratamento de várias infecções retrovirais e a suscetibilidade resultante a várias doenças auto-imunes. Os autores concluem que ao invés de SNPs mais sutis, os indels foram o mecanismo motriz na especiação dos primatas.
Mutações de Besides, SNPs e outras variantes estruturais, como as variantes do número de cópias (CNVs), estão contribuindo para a diversidade genética das populações humanas. Usando microarrays, quase 1.500 regiões de variáveis de número de cópias, cobrindo cerca de 12% do genoma e contendo centenas de genes, loci de doenças, elementos funcionais e duplicações segmentares, foram identificadas na coleção de amostras do HapMap. Embora a função específica dos CNVs permaneça elusiva, o fato de os CNVs abrangerem mais conteúdo de nucleotídeos por genoma do que os SNPs enfatiza a importância dos CNVs na diversidade genética e na evolução.
Investigar variações genômicas humanas tem grande potencial para identificar genes que possam estar subjacentes a diferenças na resistência a doenças (por exemplo, região MHC) ou no metabolismo de medicamentos.
Seleção naturalEditar
Seleção natural na evolução de um traço pode ser dividida em três classes. Selecção direccional ou positiva refere-se a uma situação em que um determinado alelo tem uma maior aptidão física do que outros alelos, aumentando consequentemente a sua frequência populacional (por exemplo, resistência a antibióticos das bactérias). Em contraste, a seleção estabilizadora ou negativa (também conhecida como seleção purificadora) diminui a frequência ou mesmo remove os alelos de uma população devido às desvantagens associadas a ela em relação a outros alelos. Finalmente, existe uma série de formas de selecção equilibrada; estas aumentam a variação genética dentro de uma espécie por serem excessivamente dominantes (os indivíduos heterozigotos são mais aptos do que os homozigotos, por exemplo, G6PD, um gene que está envolvido tanto na anemia hemolítica como na resistência à malária) ou podem variar espacialmente dentro de uma espécie que habita nichos diferentes, favorecendo assim alelos diferentes. Algumas diferenças genómicas podem não afectar a aptidão física. A variação neutra, anteriormente considerada como ADN “lixo”, não é afectada pela selecção natural, resultando numa maior variação genética nesses locais quando comparada com os locais onde a variação influencia a aptidão física.
Não é totalmente claro como a selecção natural moldou as diferenças populacionais; no entanto, as regiões candidatas genéticas sob selecção foram identificadas recentemente. Padrões de polimorfismos de DNA podem ser usados para detectar de forma confiável assinaturas de seleção e podem ajudar a identificar genes que possam estar subjacentes à variação na resistência a doenças ou no metabolismo de medicamentos. Barreiro et al. encontraram evidências de que a seleção negativa reduziu a diferenciação populacional no nível de alteração de aminoácidos (particularmente em genes relacionados a doenças), enquanto que a seleção positiva garantiu a adaptação regional das populações humanas através do aumento da diferenciação populacional em regiões de genes (principalmente variantes de regiões não-sinônimas e 5′-untraduzidas).
Pensa-se que a maioria das doenças complexas e mendelianas (excepto as doenças com início tardio, assumindo que os indivíduos mais velhos já não contribuem para a aptidão dos seus descendentes) terão um efeito na sobrevivência e/ou reprodução, pelo que os factores genéticos subjacentes a essas doenças devem ser influenciados pela selecção natural. Embora as doenças que se manifestaram tardiamente hoje possam ter sido doenças infantis no passado, uma vez que os genes que atrasam a progressão da doença podem ter sido submetidos a selecção. Doença de Gaucher (mutações no gene GBA), doença de Crohn (mutação da NOD2) e cardiomiopatia hipertrófica familiar (mutações no MYH7, TNNT2, TPM1 e MYBPC3) são todos exemplos de seleção negativa. Essas mutações da doença são principalmente recessivas e segregadas como esperado em baixa freqüência, suportando a hipótese de seleção negativa. Há evidências de que a base genética do Diabetes Tipo 1 pode ter sido submetida a uma seleção positiva. Poucos casos foram relatados, onde mutações causadoras de doença aparecem nas altas frequências suportadas por uma seleção equilibrada. O exemplo mais proeminente são as mutações do locus G6PD onde, se a deficiência da enzima homozigoto G6PD e consequentemente a anemia hemolítica resultam, mas no estado heterozigoto são parcialmente protetores contra a malária. Outras possíveis explicações para a segregação de alelos de doenças em frequências moderadas ou altas incluem derivações genéticas e alterações recentes no sentido de uma selecção positiva devido a alterações ambientais, como a dieta ou o engate genético.
Análises comparativas de diferentes populações humanas, bem como entre espécies (por exemplo, humano versus chimpanzé) estão a ajudar-nos a compreender a relação entre doenças e selecção e a fornecer evidências de mutações em genes condicionados estarem desproporcionalmente associados a fenótipos de doenças hereditárias. Os genes implicados em doenças complexas tendem a estar sob selecção menos negativa do que os genes da doença de Mendelian ou genes sem doença.