Proximal Deletion 12q with a New Insight to Growth Retardation

Abstract

Proximal deletion af den lange arm af kromosom 12 er en sjælden kromosomal abnormitet, der er beskrevet hos omkring 20 patienter. Kendte deletioner dækker regionen fra 12q11 til 12q13 og omfatter generne YAF2, AMIGO2 og NELL2. Disse er foreslået som kandidatgener for de vigtigste fænotypiske træk, såsom vækst og psykomotorisk retardering. Her præsenterer vi et tilfælde med en 3,1 Mb interstitiel deletion på 12q12q13.11. De kliniske observationer af vores patient overlapper med de vigtigste fælles fund for offentliggjorte tilfælde. Den deletion, der er påvist hos vores patient, involverer ikke de tidligere foreslåede kandidatgener YAF2 og AMIGO2. Vi tegner en sammenhæng mellem proximal deletion 12q og ARID2-mangel ved at sammenligne patienter med grove deletioner med en kohorte af patienter med små intrageniske ARID2-deletioner samt patienter med enkeltnukleotidvarianter (SNV’er) i ARID2. Væksthæmning ARID2. ARID2 SNV’er korrelerer imidlertid ikke med alvorlig væksthæmning.

© 2020 Forfatteren/forfatterne Udgivet af S. Karger AG, Basel

Chromosom 12q-deletioner er en heterogen gruppe af genetiske tilstande, der kan grupperes i 3 hovedundergrupper: (i) proximale deletioner med brudpunkter i 12q11q13, (ii) intermediære deletioner med brudpunkter i 12q15q21 og (iii) distale deletioner med brudpunkter i 12q22q24. Desuden er der i litteraturen beskrevet et defineret 12q14-mikrodeletionssyndrom . Der blev konstateret en varierende grad af udviklingsforsinkelse og intellektuel svækkelse i de fleste af de offentliggjorte tilfælde. Denne kendsgerning er i overensstemmelse med den generelle observation, at størstedelen af kromosomale rearrangementer er forbundet med udviklingsmæssige og intellektuelle retarderinger samt et bredt spektrum af dysmorfismer.

Proximale deletioner af den lange arm af kromosom 12 er blevet beskrevet hos ca. 20 patienter. Fem af disse har en veldefineret fænotype, der er karakteriseret ved udviklingsforsinkelse med kognitiv svækkelse, væksthæmning og nedsat hovedomkreds samt bred pande, store lavtsiddende ører, bred næseryg og/eller næse, langt filtrum og vidtliggende brystvorter . Alle disse patienter har et overlappende slettet område på 12q12, hvor YAF2, AMIGO2 og NELL2 blev foreslået som kandidatgener for vækst- og psykomotorisk retardering. Der er imidlertid ikke blevet vist nogen stærk korrelation eller eksperimentelt bevis for, at disse gener er forbundet med de nævnte fænotypiske abnormiteter.

I denne undersøgelse rapporterer vi om en patient med en 3,1 Mb deletion på 12q12q13.11, der bidrager til kohorten af patienter med proximale deletioner på 12q. Den nuværende deletion omfatter ikke de tidligere foreslåede kandidatgener YAF2 og AMIGO2. I stedet afgrænser den et minimalt kritisk område for moderat til alvorlig væksthæmning med ARID2 som kandidatgen. Vi sammenligner også denne kohorte med patienter med ARID2-genforstyrrelser og foreslår for første gang ARID2 som et kandidatgen for moderat til svær væksthæmning (<-2 SD). Vi bemærker, at ARID2 enkelt nukleotidvarianter (SNV’er) ikke korrelerer med alvorlig væksthæmning, hvilket kan indikere forskellige virkninger af forskellige typer genetiske varianter på ARID2-proteinfunktionen.

Faldpræsentation

Den mandlige patient blev født til termin efter en ubemærket graviditet og fødsel; Apgar-scorerne var 9-10-10-10. Fødselsvægten var 3.210 g (15. centile/-1 SD) og længden 47 cm (<10. centile/ -2 SD). Han havde problemer med at amme og tog ikke på i vægt så hurtigt som forventet. Drengen kom til lægehjælp på grund af manglende trivsel. Selv om hans målhøjde er omkring 1,80 m (±0 SD), har han vokset på -3 SD for længde, lidt under -2 SD for vægt og har en hovedomkreds på -1 SD (fig. 1A). Tidligt viste han tegn på udviklingsforsinkelse, især med hensyn til oralmotorisk funktion og ekspressiv taleudvikling. I en alder af 6 år savler han og spiser stadig moset mad. Han begyndte at gå uden støtte ved 18 måneder og har stadig visse vanskeligheder med finmotoriske aktiviteter. Ifølge forældrene lignede han mere en 2-årig ved 3-års alderen. Han blev toilettrænet i en alder af 3,5 år og bruger bleer om natten i en alder af 6,5 år.

På grund af en let strabismus bliver han fulgt op af en øjenlæge. Hørelsen rapporteres at være normal. Psykologisk vurdering udført i 6 års alderen konkluderede en ekspressiv sproglig forsinkelse, vanskeligheder med overgange og ændringer af rutiner. Samlet set blev det konkluderet, at han viste en nedsat evne til social reciprocitet og kommunikation, som blev vurderet til at give en klinisk signifikant funktionel funktionsnedsættelse. Der var imidlertid ingen klare tegn på, at han udviste stereotype, begrænsede eller repetitive interesser, og derfor opfyldte han de diagnostiske kriterier for atypisk autisme i henhold til ICD-10.

Ved undersøgelsen bemærker man en lille dreng med en scaphocefal hovedform, langt ansigt, fremtrædende pande, let strabismus, bred næse og næseryg, langt philtrum, tynd overlæbe, højbøjet gane, der er indsnævret ventralt, bredt placerede brystvorter, fingre med bred basis og hypoplastiske tånegle (fig. 1B-F). Han har en nedsat muskeltonus. For en detaljeret klinisk beskrivelse se tabel 1.

Metode og resultater

I betragtning af væksthæmningen blev der foretaget en hormonscreening i en alder af 3,4 år. Skjoldbruskkirtelfunktionstest var inden for normalområdet (TSH 1,77 (0,7-6,0) mlE/L, FT4 16,4 (12,3-23) pmol/L, FT3 5,7 (3,7-8,5) pmol/L), samt insulinvækstfaktor 1 (IGF-1, 38 (27-172) ug/L, og 58 ug/L i en alder af 3,5 år).

Patienten blev henvist til genetisk undersøgelse på grund af udviklingsforsinkelse og dysmorfisme. Kromosomal mikroarray-analyse blev udført ved hjælp af CytoScan HD (Thermo Fisher) efter producentens anvisninger. Analysen identificerede en interstitiel deletion på 3,1 Mb i den lange arm af kromosom 12, arr 12q12q13.11(43889138_47011108)x1. FISH-analyse blev udført på metafaseudbredelser fra dyrkede blodlymfocytter ved hjælp af BAC-sonden RCPI-11 95K16 (Empire Genomics), der er placeret inden for den slettede region, og standardteknikker. TelVysion 12q (Abbot), der er placeret i den subtelomeriske region 12q, blev anvendt som kontrolsonde. Forældrenes metafase FISH-analyse kunne ikke påvise nogen deletion eller anden rearrangement af den nævnte region (data ikke vist).

Diskussion

I denne undersøgelse beskriver vi en de novo-deletion på 12q12q13. Den slettede region hos vores patient overlapper delvist med tidligere beskrevne deletioner i 5 uafhængige tilfælde (fig. 2) . Fire tilfælde, herunder vores patient, præsenterede psykomotorisk udviklingsforsinkelse, kort statur, nedsat hovedomkreds samt store lavtsiddende ører, strabismus, brede næsebroer og/eller næser, lange philtrum, nedadvendte mundvinkler og bredt placerede brystvorter (tabel 1). Patienten beskrevet af Carlsen et al. viste de fleste af de ovennævnte kliniske træk, selv om han havde små ører, en bred mund og snarere en øget hovedomkreds. Ved en klinisk undersøgelse i en alder af 10 år var hans højde og vægt inden for normalområdet (10. centile).

Femfingers klinodaktyli samt små hænder og/eller fødder var fælles træk, der var til stede i alle de 5 tidligere beskrevne tilfælde, men som dog ikke var til stede hos vores patient. Hypoplastiske tånegle samt bredt baserede fingre blev observeret hos vores patient, men ikke rapporteret for de andre patienter. Desuden var der en medfødt atrieseptumdefekt hos en patient rapporteret af Weng et al. , og en udvidet aortisk rod og en let fortykket ventrikelseptum blev påvist hos en patient i en alder af 21 måneder rapporteret af Carlsen et al. .

Deletionen spænder over 12 proteinkodende gener, hvoraf 4, TWF1, TMEM117, NELL2 og ARID2, har haploinsufficiensscorer under 25 % og er dermed sandsynligvis årsag til funktionstab . Desuden er 3 af generne i den slettede region, ANO6, IRAK4 og ARID2, tidligere blevet associeret med kendte kliniske tilstande (OMIM morbid). ANO6 er forbundet med mangelfuld trombocytkoagulationsaktivitet ved navn Scott-syndromet , som er en recessiv tilstand. IRAK4 er involveret i immunsystemets funktion . Symptomerne hos vores patient passer ikke til de fænotyper, der er beskrevet for disse lidelser.

Den minimale kritiske region og kandidatgener for deletioner på 12q12 blev debatteret i mindst 4 artikler, der beskriver 4 patienter med overlappende deletioner (Fig. 2) . Miyake et al. foreslog YAF2 og AMIGO2 som mulige kandidater for den fænotypiske tilstand hos deres 2 patienter. Hypotesen om, at YAF2 er forbundet med væksthæmningen, blev også støttet af Failla et al. . Desuden foreslog de, at PRICKLE1 kunne forårsage indlæringsvanskeligheder.

Weng et al. samt Carlsen et al. påpegede betydningen af NELL2 i nervesystemets fysiologi og mulig sammenhæng med væksthæmning. En nylig undersøgelse viste betydningen af NELL2 for appetitadfærd hos rotter og reduceret fødeindtagelse efter nedregulering af NELL2-ekspression i hypothalamus . I det hele taget blev der kun nævnt ernæringsvanskeligheder hos patienter med deletion 12q uden nogen specifik omtale af en væsentlig nedsat appetit. Desuden udviser den patient, der er rapporteret af Carlsen et al. , som bærer en deletion, der involverer NELL2, ikke alvorlig væksthæmning. Derfor formoder vi, at NELL2 sandsynligvis ikke har nogen større betydning for den væksthæmning, der er beskrevet i denne kohorte.

ARID2 er ikke tidligere blevet betragtet som et stærkt kandidatgen for kohorten af patienter med 12q proximale bruttodeletioner. ARID2 er imidlertid det eneste overlappende gen i de 4 tidligere rapporterede tilfælde, der er forbundet med lidelsen . ARID2 var ikke slettet hos den patient, der er beskrevet af Carlsen et al. (Fig. 2). Interessant nok præsenterede denne patient hverken moderat eller svær væksthæmning (tabel 1); hans vækstparametre var endda normaliseret i 10-årsalderen, og han har en øget hovedomkreds.

ARID2 koder for et AT-rigt interaktivt domæne (ARID) – indeholdende DNA-bindende protein, der er nødvendigt for stabilisering af SWI/SNF kromatin remodelleringskomplekset SWI/SNF-B (PBAF), som regulerer embryonal cellemønsterdannelse og cellecykluskontrol . Det er blevet forbundet med kort statur, intellektuel funktionsnedsættelse og specifikke dysmorfiske træk . Der er dog kun beskrevet få patienter med ARID2-mangel. Fælles kliniske symptomer for disse tilfælde er kort statur og global udviklingsforsinkelse med kognitiv svækkelse . De deler også dysmorfiske træk som f.eks. et groft ansigt med fremtrædende pande, bred næse og nedadskrånende palpebralspalter (tabel 2). Mikrognathi, unormalt philtrum og bagudroterede lavtliggende ører var til stede hos de fleste af patienterne. Desuden havde størstedelen af patienterne hypotoni, ernæringsvanskeligheder og forskellige adfærdsforstyrrelser.

Både kohorter med ARID2 SNV’er og med hele gen-deletioner (del12q) deler tydelige dysmorfiske ansigtstræk såsom fremtrædende pande, lavtsiddende ører, bred næse, langt/prominent philtrum og lille mund. Små hænder og fødder er meget mere almindelige hos patienter med del12q, mens nedadskrånende palpebralspalter kun var til stede i 2 tilfælde. Groft ansigt var ikke typisk for del12q-gruppen, mens bredt placerede brystvorter ikke blev annoteret for ARID2 SNV’er-gruppen. Hypotoni og ernæringsvanskeligheder er kendetegn, der er noteret for de fleste af patienterne i begge grupper. Udviklingsforsinkelse blev observeret hos alle patienterne.

Svær væksthæmning (<-3SD) var ikke til stede hverken i ARID2 SNVs-kohorten eller hos patienten fra Carlsen et al., som havde en intakt ARID2. Desuden viste en patient med en intragenisk deletion i ARID2 (DECIPHER 267546) ikke alvorlig væksthæmning. I stedet voksede disse patienter i intervallet -1 SD til -2,2 SD.

ARID2-mangel er også korreleret med Coffin-Siris syndrom (CSS; MIM 617808), der peger på global udviklingsforsinkelse, kort statur og grove ansigtstræk . CSS er forårsaget af patogene varianter i forskellige komponenter af SWI/SNF-BAF-komplekset, herunder ARID1A og ARID1B . Da ARID2 er en komponent af PBAF-underenheden af SWI/SNF-komplekset, tyder samekspression af ARID2 med ARID1A og andre komponenter af BAF-komplekset på en fænotypisk overlapning såsom intellektuel funktionsnedsættelse for CSS og ARID2-mangel . Typiske CSS-træk som hypertrichose, sparsomt hår i hovedbunden, lange øjenvipper og buskede øjenbryn er imidlertid hverken til stede i ARID2 SNV’erne eller i del12q-gruppen.

ARID2-holdige SWI/SNF-PBAF-proteinkompleks regulerer vævsspecifik genekspression. Depletion af ARID2 påvirker ekspressionen af den anabole vækstfaktor BMP4 og vækstfaktorreceptoren FGFR2, der er kritisk for osteoblastdifferentiering, især præ-osteoblastbinding . Samme undersøgelse påviste en negativ effekt af ARID2-depletion på mineraliseringsfænotypen i modnende osteoblaster. Disse kendsgerninger kan forklare den unormale vækst og de kraniofaciale træk hos patienter, der bærer heterozygote varianter i ARID2. Komplette ARID2 knockout-mus udviser alvorlige hjertefejl med reduceret proliferation af kardiomyocytter og embryonal dødelighed . Implikation af ARID2 i hjertesystemets udvikling kunne forklare de observerede hjertefejl hos nogle patienter (tabel 1, 2). Der er ingen beskrevne tilfælde med homozygot depletion af ARID2 hos mennesker.

Mærkværdigt nok har alle beskrevne SNV’er i ARID2 (frameshift og nonsense) en skadelig virkning. Varianten c.3411_3412delAG (p.Gly1139Serfs*20) blev endog antaget for at blive overværet af nonsense-medieret RNA-nedbrydning (NMD), hvilket fører til haploinsufficiens af ARID2 . Der kan spekuleres i en lignende mekanisme for en skadelig virkning for andre SNV’er. Der blev imidlertid ikke foretaget en detaljeret analyse af NMD-fænomenet for nogen ARID2 SNV.

Den forskellige grad af væksthæmning i de to grupper af patienter kan faktisk indikere forskellige virkninger af SNV’er eller intrageniske deletioner og grove deletioner på ARID2’s funktionelle betydning for patogenesen. Analyse af placeringen af SNV’er og deletioner i korrelation med ARID2-strukturen kan kaste nyt lys over forudsigelsen af mulige funktionelle virkninger af disse genetiske varianter. ARID2 er et 1835 aa protein, der indeholder 4 forskellige funktionelle regioner (fig. 3). Tre meget konservative DNA-bindende domæner (ARID, RFX og ZNF) sammen med et nukleært receptorgenkendelsesmotiv (LXXLL) medierer transkriptionel aktivering af udvalgte gener .

De fleste SNV’er placeret mellem LXXLL- og ZNF-regionerne forudsiges at forårsage et tab af ZNF-domænet. Undtagelserne er p.Arg53Glufs*5-varianten, der er placeret i ARID-domænet, og p.Tyr133*, der er placeret lige efter ARID-domænet. Disse patienter viser sammen med den patient, der bærer p.Gly1139Serfs*20-varianten med en formodet NMD-effekt, en væksthæmning lige under -2 SD, hvilket er mere alvorligt sammenlignet med patienter med andre ARID2 SNV’er . De fleste offentliggjorte tilfælde med intrageniske deletioner inden for ARID2 omfatter enten kun ARID-domænet (exon 3-5 slettet) eller ARID sammen med LXXLL- og RFX-regionerne (exon 1-16 slettet) . DECIPHER-patient 267546 har imidlertid ikke en alvorlig væksthæmning, selv om alle 4 funktionelle regioner er slettet (exons 4-21 slettet). Man ved meget lidt om vækstparametrene for denne patient i løbet af de første og andet årti af hendes liv. Vi ved heller ikke, om hun modtog en hormonbehandling med henblik på en kort statur. Vækstparametre, der præsenteres i tabel 2, svarer til 23 år, mens alle andre patienter er blevet undersøgt i yngre alder. Vi indrømmer, at vækst er et komplekst og dynamisk træk, som påvirkes af både genetiske og miljømæssige faktorer. For at få en stærkere sammenlignende og korrelativ analyse skal vækst- og udviklingsparametre derfor sammenlignes for hver enkelt patient i samme alder. Nogle af de inkluderede patienter viste sig at være bærere af andre genetiske varianter, både CNV’er og SNV’er, som ikke er relateret til 12q11q13-regionen. Disse varianter blev fortolket som værende sandsynligvis godartede på grundlag af deres funktionelle score og/eller arveform . Vi kan dog ikke helt udelukke en mulig funktionel indvirkning af disse eller andre genetiske varianter på vækst eller udvikling.

Samlet set bekræfter vores observationer, at grove deletioner på 12q11q13 repræsenterer en særskilt klinisk undergruppe af genetiske abnormiteter. De beskrevne deletioner dækker forskellige gener, og nogle kliniske variationer er de samme eller varierer mellem patienterne. Væksthæmning (<-2 SD) er til stede hos 5 ud af 6 patienter, hvilket tyder på et kritisk område for dette kliniske træk med ARID2 som et muligt kandidatgen. Den foreliggende undersøgelse er det første forsøg på at skabe en forbindelse mellem grove deletioner på 12q12q13 og ARID2-mangel. En sammenlignende analyse af fænotyperne for både ARID2 SNV’er og del12q-grupper viser kraniofaciale, skelet- og centralnervesystemafvigelser med stor lighed mellem de to kohorter. En væksthæmning <-2 SD synes dog primært at være til stede hos patienter med grove deletioner, der helt eller delvist dækker ARID2-genet. Yderligere karakterisering af effekten af de ovenfor beskrevne genetiske varianter på ARID2-ekspression og proteinstruktur ville give os en bedre forståelse af patogenese hos patienter, der bærer proximale 12q11q13-deletioner.

Anerkendelse

Vi er meget taknemmelige over for familien, der deltog i undersøgelsen.

Etisk erklæring

Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité. Der blev indhentet skriftligt samtykke fra forældrene.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.

Fondskilder

M.S., A.C.T. og C.S.Z. blev støttet af midler fra Arbetslivsfonden (ALF).

Author Contributions

M.S. udarbejdede undersøgelsen. C.S.Z. og N.P. undersøgte og beskrev patienten. M.S. og A.C.T. analyserede resultaterne af genetiske test. M.S., A.C.T. og C.S.Z. skrev manuskriptet.

Emery P, Durand B, Mach B, Reith W: RFX-proteiner, en ny familie af DNA-bindingsproteiner, der er bevaret i det eukaryote rige. Nucleic Acids Res 24:803-807 (1996).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Failla P, Romano C, Reitano S, Di Benedetto D, Grillo L, et al: 12q12 deletion: a new patient contributing to genotype-phenotype correlation. Am J Med Genet A 146A:1354-1357 (2008).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gazdagh G, Blyth M, Scurr I, Turnpenny PD, Mehta SG, et al: Udvidelse af det kliniske og genetiske spektrum af ARID2-relateret intellektuel funktionsnedsættelse. En sagsserie af 7 patienter. Eur J Med Genet 62:27-34 (2019).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

He L, Tian X, Zhang H, Hu T, Hu T, Huang X, et al: BAF200 er påkrævet for hjertemorfogenese og koronararterieudvikling. PLoS One 9:e109493 (2014).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Huang N, Lee I, Marcotte EM, Hurles ME: Karakterisering og forudsigelse af haploinsufficiens i det menneskelige genom. PLoS Genet 6:e1001154 (2010).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Jeong JK, Kim JG, Kim HR, Lee TH, Park JW, Lee BJ: A role of central NELL2 in the regulation of feeding behavior in rats. Mol Cells 40:186-194 (2017).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lessard J, Wu JI, Ranish JA, Wan M, Winslow MM, et al: An essential switch in subunit composition of a chromatin remodeling complex during neural development. Neuron 55:201-215 (2007).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lynch SA, Foulds N, Thuresson AC, Collins AL, Annerén G, et al: The 12q14 microdeletion syndrome: six new cases confirming the role of HMGA2 in growth. Eur J Hum Genet 19:534-539 (2011).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Miyake N, Tonoki H, Gallego M, Harada N, Shimokawa O, et al: Phenotype-genotype correlation in two patients with 12q proximal deletion. J Hum Genet 49:282-284 (2004).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Patsialou A, Wilsker D, Moran E: DNA-bindende egenskaber ved proteiner i ARID-familien. Nucleic Acids Res 33:66-80 (2005).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Picard C, Puel A, Bonnet M, Ku CL, Bustamante J, et al: Pyogene bakterielle infektioner hos mennesker med IRAK-4-mangel. Science 299:2076-2079 (2003).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Santen GW, Aten E, Vulto-Van Silfhout AT, Pottinger C, Van Bon BW, et al: Coffin-Siris syndrom og BAF-komplekset: genotype-fænotypestudie hos 63 patienter. Hum Mutat 34:1519-1528 (2013).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Savkur RS, Burris TP: The coactivator LXXLL nuclear receptor recognition motif. J Pept Res 63:207-212 (2004).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Shang L, Cho MT, Retterer K, Folk L, Humberson J, et al: Mutations in ARID2 are associated with intellectual disabilities. Neurogenetics 16:307-314 (2015).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Suzuki J, Umeda M, Sims PJ, Nagata S: Calciumafhængig fosfolipidforvrængning af TMEM16F. Nature 468:834-838 (2010).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Tonoki H, Saitoh S, Kobayashi K: Patient med del(12)(q12q13.12) manifesterende abnormaliteter forenelige med Noonan syndrom. Am J Med Genet 75:416-418 (1998).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Van Paemel R, De Bruyne P, Van Der Straaten S, D’hondt M, Frankel U, et al: Bekræftelse af en ARID2-defekt i SWI/SNF-relateret intellektuel funktionsnedsættelse. Am J Med Genet A 173:3104-3108 (2017).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Weng Y, Luo X, Hou L: Deletion ved 12q12 øger risikoen for udviklingsforsinkelse og intellektuel funktionsnedsættelse. Ann Hum Genet 82:482-487 (2018).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Xu F, Flowers S, Moran E: Essentiel rolle af ARID2-proteinholdige SWI/SNF-kompleks i vævsspecifik genekspression. J Biol Chem 287:5033-5041 (2012).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

You JS, De Carvalho DD, Dai C, Liu M, Pandiyan K, et al: SNF5 is an essential executor of epigenetic regulation during differentiation. PLoS Genet 9:e1003459 (2013).

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Anvendelse og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af ændret materiale kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Indrykning af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.