Abstract
Denne artikel gennemgår litteraturen vedrørende virkningerne af præeklampsi, ikke kun for moderen, men især for børnene. Gennemgangen peger på det højere blodtryk hos børn født af præeklamptiske mødre sammenlignet med kontrolpersoner, deres øgede tendens til at få slagtilfælde, nedsættelsen af deres kognitive evner og deres sårbarhed over for depression. Der lægges vægt på de mekanismer, der kan fremkalde disse ændringer, især placenta-vaskulær insufficiens og de deraf følgende hypoxiske og proinflammatoriske miljøer, som fosteret udvikler sig i. Den foreslåede hypotese er, at disse ændringer i det føtal-placentale miljø resulterer i en epigenetisk programmering af barnet i retning af en større tilbøjelighed til at få vaskulære sygdomme. Gennemgangens vigtigste anbefaling er, at det inden for etiske grænser bør fremgå tydeligt af journalerne for personer, der er født af præeklamptiske mødre, at denne begivenhed er indtruffet, og at de berørte personer bør have adgang hertil, således at der kan iværksættes forebyggende foranstaltninger mod vaskulære komplikationer og livsstilsændringer, der kan mindske disse komplikationer.
1. Indledning
Graviditet er en forbigående tilstand, men når den kompliceres af præeklampsi, har den varige virkninger på både mor og barn. Denne artikel beskriver de kort- og langsigtede konsekvenser af præeklampsi for både mor og barn, med vægt på børnenes sårbarhed over for vaskulær sygdom og kognitiv svækkelse, og opsummerer de potentielle patofysiologiske mekanismer, der er på spil. Den har også til formål at afdække behovet for lettere at identificere personer, hvis mødre var præeklamptiske, så der kan iværksættes forebyggende foranstaltninger for at undgå komplikationer i form af vaskulær sygdom.
Afhandlingen er resultatet af flere litteratursøgninger gennem PubMed og andre søgemaskiner, der spænder over perioden fra 2000 til 2012. Der blev givet præference til metaanalyser og store sundhedsundersøgelser. De artikler, der henvises til i denne artikel, blev udvalgt, fordi de bidrog til at forstå det bredere billede, der tegner sig om betydningen af præeklampsi som en langsigtet trussel mod moderens og barnets sundhed.
2. Definition og prævalens af præeklampsi
Det amerikanske College of Obstetricians and Gynecologists definerer præeklampsi som hypertension med et systolisk blodtryk på 140 mm/Hg eller derover eller et diastolisk blodtryk på 90 mm/Hg eller derover, der opstår efter 20 ugers graviditet hos en kvinde med et tidligere normalt blodtryk. Hypertensionen skal være kombineret med proteinuri, defineret som en urinudskillelse på 0,3 g protein eller derover i en 24-timers urinsamling . Man anerkender imidlertid i stigende grad, at præeklampsi er en systemisk sygdom, der har både kort- og langsigtede konsekvenser for både mor og afkom. Der er også bekymring for, at forekomsten og prævalensen af præeklampsi er stigende i samfundet i takt med stigningen i nogle af de kendte risikofaktorer for denne tilstand.
Prævalensen af præeklampsi er på verdensplan mellem 3 og 8 % af alle graviditeter . Prævalensen synes dog at variere alt efter sted og etnisk baggrund. I en stor undersøgelse af næsten en million kvinder fra New York City var prævalensen af præeklampsi 3,2 %. En sammenkædning af denne begivenhed med etnicitet viste, at østindiske kvinder havde den laveste risiko for præeklampsi (1,4 %), mens mexicanske kvinder havde den højeste risiko (5,0 %) . ECLAXIR-undersøgelsen i Frankrig viste, at afrikansk oprindelse var en risikofaktor for præeklampsi.
3. Risikofaktorer og prædispositioner for præeklampsi
Kvinder i en fremskreden moderskabsalder udviser mere præeklampsi end yngre kvinder. En registerbaseret undersøgelse fra Finland viste, at under 35 år var præeklampsiraten på 6,4 %, men hos kvinder over 35 år steg den til 9,4 % . I denne undersøgelse blev der desuden identificeret andre sammenhænge med præeklampsi, f.eks. et body mass index (BMI) på over 25 og en højere forekomst af moderens diabetes og kronisk hypertension. Dette blev bekræftet af to nyere undersøgelser, hvoraf den ene omfattede 220 patienter fra Saudi-Arabien og viste, at patienter med svangerskabsdiabetes mellitus havde en betydeligt højere forekomst af præeklampsi samt for tidlig fødsel, og en undersøgelse af 2 056 graviditeter fra Qatar, som viste, at forekomsten af præeklampsi var 7,3 % hos kvinder med og 3,8 % hos kvinder uden svangerskabsdiabetes . I modsætning hertil viste en stor norsk undersøgelse, der omfattede mere end 200 kvinder, der fødte fra 1967 til 2008, at præeklampsiforekomsten steg mere over tid blandt yngre end blandt ældre kvinder . En anden undersøgelse fra USA viste, at gestationel hypertension, præeklampsi i en tidligere graviditet, et BMI på over 30 og afroamerikansk race alle var prædiktive for sen postpartum præeklampsi , og en undersøgelse fra Taiwan bekræftede, at et forhøjet BMI øgede risikoen for gestationel diabetes mellitus, præeklampsi og for tidlig fødsel . I teenagefødsler, defineret som mødre ≤18 år, udviklede 8,9 % præeklampsi, og de stærkeste sammenhænge var med BMI på over 40 og forhøjet gestationel vægtøgning . Forhøjet BMI og gestationel diabetes fremstår således konsekvent som risikofaktorer for præeklampsi hos moderen.
4. Konsekvenser af præeklampsi for moderen
Selv om præeklampsi er et forbigående fænomen, er der både akutte og langsigtede betydelige konsekvenser for den mor, der rammes af denne tilstand. Tilstanden er forbundet med betydelig dødelighed, og sorte kvinder havde 3,1 gange større sandsynlighed for at dø med denne tilstand end hvide kvinder . Hos de mødre, der overlever, er der en række kort- og langsigtede konsekvenser af præeklampsi.
4.1. Kortvarige moderlige konsekvenser af præeklampsi på kort sigt
4.1.1.1. Vaskulær
Kvinder, der har haft en graviditet kompliceret af præeklampsi, har en øget risiko for prænatalt slagtilfælde . Denne alvorlige graviditetskomplikation var forbundet med en tidligere historie med migræne og gestationel diabetes . En vis indsigt i patofysiologien for den øgede risiko for slagtilfælde blev udledt af en undersøgelse af 40 kvinder med ubehandlet præeklampsi, som blev sammenlignet med 40 matchede raske gravide kvinder . De med ubehandlet præeklampsi udviste øget kardialt output og kardialt slagvolumen samt øget systemisk vaskulær modstand, hvilket fik forfatterne til at konkludere, at den hypertension, der er forbundet med ubehandlet præeklampsi, skyldes øget kardialt output og mild vasokonstriktion med reduceret diastolisk funktion. Dette blev bekræftet af en nyere ekkokardiografisk undersøgelse . Khalil og kolleger viste i en screeningsundersøgelse, at kvinder, der udvikler præeklampsi, havde højere aortisk systolisk blodtryk og arteriel stivhed, hvilket er tydeligt fra første trimester af graviditeten . Desuden er risikoen for slagtilfælde større, når graviditeten er forbundet med akut mikroalbuminuri i mangel af forudgående nyresygdom, og forbindelsen består selv efter justering for etablerede kardiovaskulære risikofaktorer .
4.1.2. Ikke-vaskulære
En række yderligere klinisk relevante ikke-vaskulære konsekvenser for moderen kan konstateres i løbet af præeklampsifasen, hvilket bekræfter, at præeklampsi er et syndrom med multiorganpåvirkning. Der er en forringelse af moderens nyrefunktion med mulighed for en stigning i serumkreatinin til mere end 0,9 g/L, leverinvolvering med forhøjede leverenzymer, lungeødem (især i tilfælde af svær præeklampsi), hæmatologiske lidelser, herunder trombocytopeni, hæmolyse og dissemineret intravaskulær koagulation, neurologisk involvering med synsforstyrrelser, alvorlig hovedpine og hyperrefleksi og intrauterin væksthæmning . Kvinder med præeklampsi i 3. trimester viste desuden signifikant højere niveauer af serumprocalcitonin, C-reaktivt protein (CRP) og plasma D-dimer-niveauer, og disse hæmatologiske indekser var signifikant højere hos patienter med svær præeklampsi sammenlignet med let præeklampsi . Raten af meget tidlig for tidlig fødsel (mindre end 32 ugers graviditet) var 21,2 % ved ukompliceret præeklampsi sammenlignet med 37,2 % ved præeklampsi kompliceret af forudgående kronisk hypertension .
4.2. Langtidskonsekvenser af præeklampsi for moderen
De fleste langtidskonsekvenser af præeklampsi hos moderen er vaskulære. I en nyere artikel af Smith og kolleger blev der for nylig foretaget en vurdering af 10-års, 30-års og livstidsrisikoen for kardiovaskulær sygdom (CVD) efter en graviditet kompliceret af præeklampsi ved at sammenligne CVD-hændelser hos 118 kontrolkvinder og 99 præeklamptiske kvinder . I alt 18,2 % af de præeklamptiske kvinder og 1,7 % af kontrolkvinderne havde en høj 10-års risiko (OR 13,08; 95 % konfidensinterval (Cl) 3,38 til 85,5), 31,3 % af de præeklamptiske kvinder og 5,7 % af kontrolkvinderne havde en høj 10-års risiko (OR 13,08; 95 % konfidensinterval (Cl) 3,38 til 85,5).1 % af kontrolkvinderne havde en høj 30-årsrisiko (OR 8,43; 95 % Cl 3,48 til 23,23), og 41,4 % af de præeklamptiske kvinder og 17,8 % af kontrolkvinderne havde en høj livstidsrisiko for CVD (OR 3,25; 95 % Cl 1,76 til 6,11). Davis og kolleger anfører, at kvinder, der har haft en graviditet kompliceret af præeklampsi, har en 4 gange øget risiko for senere kardiovaskulær sygdom .
Der er også en øget cerebrovaskulær risiko for præeklamptiske kvinder senere i livet. Da 73 tidligere præeklamptiske kvinder blev matchet med hensyn til alder og tid siden graviditeten med kontrolkvinder, viste MR-scanninger hos de tidligere præeklamptiske kvinder signifikant hyppigere og mere alvorlige læsioner i den hvide substans i hjernen . Denne øgede cerebrovaskulære risiko blev målt 18 år efter graviditeten i en prospektiv kohorteundersøgelse af mere end 3.000 kvinder. Den viste, at den beregnede 10-årige risiko for cerebrovaskulær sygdom ved præeklampsi havde et odds ratio på 1,31 (95 % CI: 1,11, 1,53) sammenlignet med kvinder uden præeklampsi . Forfatterne foreslog, at præeklampsi kan være en bedre forudsigelse af fremtidig cerebrovaskulær sygdom end andre graviditetsassocierede abnormiteter. Dette bekræftes af en landsdækkende undersøgelse fra Sverige, hvor næsten en million kvinder blev undersøgt. Undersøgelsen viste, at risikoen for cerebrovaskulær sygdom hos moderen steg med faldende gestationsalder. Risikokvoten for cerebrovaskulær sygdom varierede fra 1,39 (95 % CI 1,22-1,53) til 2,57 (95 % CI 1,97-3,34) for mødre med fødsler med lille for gestationsalder .
Fem til 8 år efter fødslen sammenlignede Kvehaugen og kolleger i Norge 26 mor- og børnepar fra graviditeter kompliceret af præeklampsi med par fra ukomplicerede graviditeter og viste, at endotelfunktionen var signifikant nedsat hos både mødre og børn efter præeklampsi, især når de var kombineret med små-for-gestationsalderfødende. Dette omfattede målinger af fMS-lignende tyrosinkinase og CRP, som var forhøjet i præeklampsi-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Disse ændringer blev også fundet hos spædbørnene . CRP er blevet korreleret med vaskulære komplikationer og er nu accepteret og anvendt som en markør for vaskulær sårbarhed . En anden undersøgelse har for nylig bekræftet sammenhængen mellem antiangiogene proteiner i 2. trimester og præeklampsi .
Disse undersøgelser viser entydigt, at mødre, der har været udsat for præeklamptiske graviditeter, har en højere forekomst af cerebrovaskulære og kardiovaskulære sygdomme. Selv om der ikke er foretaget nogen undersøgelser af eventuel kognitiv svækkelse hos kvinder, der fødte i forbindelse med præeklampsi, er den øgede cerebrovaskulære risiko og tilstedeværelsen af læsioner i den hvide substans på MR-scanninger blevet forbundet med dette resultat i flere andre undersøgelser .
5. Kort- og langsigtede konsekvenser af præeklampsi for afkommet
Der er blevet rapporteret om en række kardiovaskulære og andre komplikationer hos børn født af præeklamptiske mødre.
5.1. Kardiovaskulære, cerebrovaskulære, kognitive og psykiatriske
En systematisk gennemgang og metaanalyse af undersøgelser, der rapporterer traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer hos børn udsat for præeklampsi sammenlignet med kontroller, viste et 2,39 mm/Hg (95 % CI: 1,74-3,05; ) højere systolisk og et 1,35 mm/Hg højere diastolisk blodtryk (95 % CI: 0,90-1,80; ) i løbet af barndommen og det unge voksenliv. Desuden var BMI for disse børn signifikant højere, men der var ikke tilstrækkelig dokumentation til at identificere konsekvent variation i lipidprofilen eller glukosemetabolismen . En australsk undersøgelse viste på den anden side, at afkom af kvinder, der havde haft hypertensive lidelser under graviditeten, havde 3,46 mm/Hg højere systolisk blodtryk og 3,02 mm/Hg højere diastolisk blodtryk i 21-årsalderen . I en stor britisk kohorte, der blev vurderet i en alder af 9-12 år efter graviditeten, herunder moder-efterkommer-par, rapporterede Lawlor og kolleger, at efterkommere af kvinder med præeklampsi havde et højere systolisk blodtryk på 2,04 mm/Hg, selv når analyserne blev justeret for moderens og efterkommernes BMI, natriumindtag og andre potentielle forstyrrende faktorer . Selv om disse blodtryksforhøjelser synes beskedne, er det vigtigt at huske på, at hypertension hos børn, uanset ætiologi, kan resultere i betydelig skade på slutorganer .
Ved viden om, at hypertension øger risikoen for slagtilfælde, er det måske ikke overraskende, at Kajantie og kolleger har rapporteret, at præeklampsi er forbundet med øget risiko for slagtilfælde hos det voksne afkom . Den rå hazard ratio for alle former for slagtilfælde blandt personer, hvis mødre havde præeklampsi, var 1,9 (1,2 til 3,0; ), og blandt personer, hvis mødre havde gestationel hypertension, var den 1,4 (1,0 til 1,8: ).
Fugelseth et al. rapporterede, at 45 børn, der blev leveret fra graviditeter kompliceret af præeklampsi, havde signifikant mindre hjerter, øget hjertefrekvens og øget sen diastolisk hastighed (A-bølge, ved mitralklaptilhæftninger), hvilket understøtter konklusionen om, at den kardiovaskulære fænotype hos afkom af præeklampsi-mødre er ændret .
Aldersrelateret ændring i kognitive evner hos afkom af mødre, der havde hypertension under graviditeten, blev undersøgt af en gruppe i Finland. De viste, at mænd født efter graviditeter, der var kompliceret af hypertensiv lidelse, scorede 4,36 point lavere på de samlede kognitive evner ved 68,5 år (95 % CI, 1,17-7,55). De udviste også et større fald i de samlede kognitive evner . Da der var tale om en undersøgelse af militære styrker, blev kvinder ikke medtaget. For nylig blev denne sammenhæng bekræftet i en undersøgelse fra Australien. Verbal evne i en alder af 10 år blev vurderet med Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) og nonverbal evne med Raven’s coloured progressive matrices (CPM). Efterkommere af graviditeter, der var kompliceret af moderens hypertension eller præeklampsi, havde en gennemsnitlig PPVT-R-score på 1.83 () point langsommere end børn fra normotensive graviditeter , og der var ingen signifikant sammenhæng mellem afkommets køn og PPVT-R- eller CPM-scoren. Forfatterne konkluderer, at hypertensive graviditetssygdomme hos moderen er en risikofaktor for en lille reduktion i afkommets verbale evner.
Børn af præeklamptiske mødre lider også af psykiatriske lidelser. En anden undersøgelse foretaget af Tuovinen og kolleger i Finland viste, at kvindelige afkom født efter graviditeter, der var kompliceret af hypertension uden proteinuri, havde 1,19 gange højere risiko for psykiske lidelser (CI: 1,01-1,41, ) og viste ligeledes signifikante stigninger i risikoen for humør- og angstlidelser (CI: 1,11-1,88, ) . I modsætning hertil var præeklampsi forbundet med en lavere risiko for nogen psykisk lidelse hos det mandlige afkom. Den samme gruppe havde tidligere rapporteret, at primiparøse graviditeter kompliceret af præeklampsi var forbundet med senere depressive symptomer hos afkommet, uanset børnenes køn .
5.2. Andre komplikationer af præeklampsi hos afkommet
Ozkan og kolleger har rapporteret, at forekomsten af bronchopulmonal dysplasi hos præmature spædbørn født af en gruppe præeklamptiske mødre var 38,5 % og var betydeligt højere end forekomsten hos børn født af normotensive mødre, der blev rapporteret til 19,5 % . Der er også noget, der tyder på, at hvis graviditeten er forbundet med forudgående kronisk hypertension hos moderen, kan der opstå en række yderligere strukturelle fødselsdefekter . Præeklampsi kan således have betydeligt større konsekvenser for børn født af mødre med tidligere kardiovaskulær sygdom.
Interessant nok afslørede Wikström og kolleger, at der er en intergenerationel gentagelse af placentadysfunktionelle lidelser, således at mødre, der blev født små i forhold til gestationsalderen (SGA), led uforholdsmæssigt og signifikant af præeklampsi, placentaabruption, spontan for tidlig fødsel og dødfødsel . Sammenlignet med forældre, der ikke var født med SGA, var risikoen for præeklampsi mere end 3 gange større, hvis begge forældre var født med SGA, mens den tilsvarende risiko var øget med 50 %, hvis kun moderen var født med SGA. Satsen for små børn i forhold til gestationsalderen steg til 50,7 % ved præeklampsi mod 5 % i kontrolgruppen.
6. Formodede mekanismer for overførsel fra mor til barn
De vigtigste veje, ad hvilke præeklampsi tjener til at ændre den vaskulære risiko, synes at være hypoxi, antiangiogenese, endotel dysfunktion og immunmodifikationer. Disse veje synes individuelt, synergistisk eller kumulativt at ændre det epigenetiske potentiale hos afkommet, der udsættes for et præeklampsi-miljø in utero, hvilket fører til en ændret vaskulær fænotype efter fødslen.
6.1. Reduceret uterinperfusion og hypoxi
Et centralt træk ved det præeklamptiske miljø in utero er reduceret uterinperfusion af foster-placentaenheden, hvilket fører til hypoxi og placentafrigivelse af reaktive oxygenarter (ROS) og cytokiner . Udviklingen til en systemisk oxidativ og inflammatorisk tilstand skyldes, at placenta overudtrykker antiangiogene faktorer, som hæmmer den normale graviditetsrelaterede angiogenese og bidrager til systemisk endotheldysfunktion. Således udvikler afkommet af præeklamptiske mødre sig i et miljø med placentainsufficiens og hypoxi med eksponering for cirkulerende inflammatoriske og antiangiogene faktorer. Disse ændrer den langsigtede risiko for vaskulær sygdom, sandsynligvis ved at aktivere mekanismer, der nedsætter transkriptionel aktivitet i endothelet eller ændrer den vaskulære genekspression. Således anses unormal placentation i den tidlige graviditet for at være den vigtigste patologiske krænkelse, der fører til den efterfølgende udvikling af præeklampsi-syndromet .
I dyreforsøg inducerer mekanisk reduktion i uterusarterieperfusionstryk (RUPP) og blodgennemstrømning hos rotter mellem 14 og 19 dages svangerskab en fuldstændig præeklampsi lignende fænotype, herunder forhøjelse af blodtrykket, ændringer i nyrearterieflowet , og dysfunktion af endotelafhængig afslapning . Der sker også en efterfølgende frigivelse af endotelmikropartikler, som resulterer i binding af de proangiogene faktorer, placentavækstfaktor (PIGF) og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) . Variationer i tidspunktet for RUPP (tidlig versus sen gestation) har vist, at tidlig eksponering for perfusionsanormaliteter synes afgørende for ændring af blodtryksprogrammeringen hos afkommet . En gennemgang af fordelene og ulemperne ved denne model blev for nylig offentliggjort .
Den tidlige placentainsufficiens, der vedvarer ved præeklampsi, fører til et miljø med betydelig hypoxi. Lai og kolleger har vist, at mus med normal placentation, der udsættes for betydelig hypoxi, kombineret med mangel på interleukin IL-10 fra tidlig graviditet, vil udvikle præeklampsi lignende symptomer, herunder hypertension, proteinuri, nyrepatologi og intrauterin vækstbegrænsning . Da afkommet af disse graviditeter, der var kompliceret af præeklampsi-lignende symptomer, ikke viste forhøjelser af blodtrykket, mener man, at hypoxi alene kan være utilstrækkeligt til at forårsage ændringer i blodtrykket hos afkommet, men at det kan fungere som udløsende faktor for det, der nu kaldes “præeklampsi-kaskaden” .
6.2. Endotheldysfunktion og reduceret angiogenese
Sammen med tidlig placentainsufficiens og hypoxi er endotheldysfunktion en væsentlig patofysiologisk mekanisme, der fører til udvikling af præeklampsi-syndromet . Desuden er endotelfunktionen, når den først er etableret, fortsat nedsat hos kvinder med tidligere præeklampsi . Virkningen af systemisk endotheldysfunktion på udviklingen in utero kan påvises i musemodeller, der er genetisk manipuleret til at udvikle systemisk hæmning af endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) . Når disse mus parres med wild-type hanner for at producere eNOS-heterozygote afkom, har disse afkom et højere blodtryk i voksenalderen end genetisk lignende afkom fra wild-type mødre og eNOS-knockout fædre. Denne forskel tjener til at fremhæve virkningen af moderens endotheldysfunktion på udviklingen in utero af efterfølgende blodtryksforstyrrelser hos afkommet.
Direkte relateret til reduceret tilgængelighed af nitrogenoxid og den efterfølgende endotheldysfunktion er ændringer i angiogene faktorer. Forhøjninger i cirkulerende antiangiogene faktorer betragtes som et vigtigt skridt i udviklingen til præeklampsi fra den indledende begivenhed med placentainfekt. Persistens af angiogene abnormiteter hos afkommet menes også at føre til vedvarende endotheldysfunktion senere i livet . I dyremodeller udviklede Maynard og kolleger en Sprague-Dawley rottemodel af præeklampsi baseret på adenovirusvektoradministration af sFlt-1, en kompetitiv binder af placentavækstfaktor, på 8-9 dage af graviditeten . Disse transficerede rotter udviklede hypertension, kraftig proteinuri og glomerulær endotheliose. Lu og kolleger viste også, at hanafkom af mus, der var transficeret med sFlt-1, viste en vedvarende stigning i blodtrykket fra dag 1 af deres liv . Petrozella og kolleger implicerer sFlt-1 såvel som opløselige endoglin (sEng)-proteiner i human præeklampsi . Disse faktorer, der frigives fra placenta som reaktion på diffus endotelskade, har betydelige virkninger på moderens vaskulatur. Selv om placentaen normalt producerer sFlt-1 og sEng, produceres disse faktorer i større mængder fra hypoxiske placentaer i graviditeter med præeklampsi og interagerer med PIGF og VEGF hos kvinder, der er bestemt til at udvikle præeklampsi. Forfatterne foreslår, at det antiangiogene miljø bedst afspejles af sFlt1 : PIGF-forholdet, som de mener giver et øjebliksbillede af den antiangiogene ubalance . LaMarca og kolleger har for nylig rapporteret, at RUPP er en stimulans for angiotensin II type I-receptor under graviditeten og har understreget den vigtige rolle, som stimulering af denne receptor spiller i præeklampsi .
6.3. Mikropartiklernes rolle
For at vurdere niveauet af endothelskader direkte kan det være nødvendigt at kvantificere endothelmikropartikler (EMP’er). Der er tale om submikroskopiske membranpartikler, der ved forstyrrelser frigøres fra den endotheliale cellevæg, og som kan identificeres i plasmaet ved hjælp af fluorescerende antistofmærkning og kvantificeres med flowcytometri. Der blev observeret et højere samlet antal mikropartikler hos kvinder med svær præeklampsi sammenlignet med normotensive gravide kvinder og ikke-gravide kvinder . De endoteliale mikropartikler CD31+/42, CD105 og CD62E+ er alle forhøjede hos kvinder med præeklampsi, og de to første er forbundet med celleapoptose. De har også vist sig at have en positiv korrelation med sFlt1 : PIGF-forholdet, hvilket tyder på, at antiangiogenesen er relateret til apoptose af endothelcellerne. På funktionel vis har González-Quintero og kolleger hos kvinder med præeklampsi vist, at niveauerne af CD31+/42 og CD62E+ EMP var signifikant korreleret med det gennemsnitlige arterielle tryk og forværring af proteinuri . Andre har rapporteret om forsinket clearance af disse EMP’er op til 1 uge efter artum, hvilket understøtter teorien om, at endotelskaderne fortsætter hos kvinder med præeklampsi og kan være relateret til de langsigtede følgevirkninger heraf .
6.4. Inflammationens rolle
Og selv om de nøjagtige komponenter, der fremkalder frigivelsen af mikropartikler som reaktion på endotelskader hos en præeklamptisk kvinde, er ukendte, har nogle impliceret proinflammatoriske cytokiner, da disse er kendt for at være endotelaktivatorer. Cytokiner, såsom tumornekrosefaktor-α (TNF-α) og IL-1, har vist sig at være forhøjet ved præeklampsi . TNF-α’s rolle i formidlingen af stigningen i SFlt-1 som reaktion på placentaiskæmi blev for nylig diskuteret . Freeman og kolleger har for nylig bekræftet disse observationer og har desuden rapporteret om den betydelige forhøjelse af IL-6/IL-10-forholdet hos kvinder, der havde haft præeklampsi tyve år tidligere, hvilket viser, at de inflammatoriske ændringer er vedvarende . Ved sammenligning af genekspressionen i placentavævet fra præeklamptiske kvinder med væv fra kvinder med en stærk familiehistorie af hjertesygdom har det vist sig, at gener, der er relevante for immunfunktion og inflammatoriske reaktioner, udtrykkes på samme måde i disse to tilstande . På grund af disse resultater er præeklampsi blevet karakteriseret som et intenst systemisk inflammatorisk miljø . Da kvinder, der lider af autoimmune tilstande, vides at have en øget risiko for at udvikle syndromet, kan en af de udløsende faktorer for udbredt endotheldysfunktion faktisk være de immun- og inflammatoriske modulationer, der forekommer ved præeklampsi. Interessant nok viser neonater født efter præeklamptiske graviditeter også forhøjede niveauer af IL-8 og naturlige dræberceller (NK) med nedsat T-cellefunktion .
6.5. Epigenetisk modulering
Vores forståelse af, hvordan nedsat uterinperfusion og hypoxi fremmer frigivelsen af inflammatoriske cytokiner og forstyrrer antiangiogene faktorer, der fører til systemisk endotel- og vaskulær dysfunktion, er stadig begrænset. En foreslået hypotese, der understøtter arveligheden af disse vaskulære ændringer, involverer epigenetisk programmering, hvorved polymorfismer for visse gener, såsom dem, der koder for eNOS eller inflammatoriske modulatorer, aktiveres af ugunstige eksponeringer, herunder tidlig placentainsufficiens eller hypoxi. Denne aktivering kan derefter føre til ændringer i den transkriptionelle funktion af nedstrøms cytokiner eller antiangiogene proteiner. Niveauet af endotelskader kan nu kvantificeres gennem EMP’er, som kan tjene som en biomarkør for både nuværende og fremtidige kardiovaskulære risici.
7. Afhjælpning af den blinde vinkel i sundhedssystemet
De sundhedsmæssige konsekvenser af præeklampsi for moderen er så tydelige, at en nylig gennemgang har foreslået, at denne tilstand kan være en bedre prædiktor for fremtidig vaskulær risiko hos moderen end graviditetsassocieret hypertension eller diabetes . I denne gennemgang understreges det desuden, at der er betydelige sundhedsmæssige konsekvenser for de børn, der fødes af præeklamptiske mødre. Heldigvis er der nu betydelige foranstaltninger, der kan træffes for at reducere risikoen for vaskulære hændelser, hvis en person uanset alder er kendt for at have en øget risiko for vaskulær sygdom i organer som hjerne og hjerte . Disse foranstaltninger kan omfatte proaktiv observation af blodtrykket og om nødvendigt behandling af forhøjet blodtryk samt livsstilsændringer, som kan mindske denne og andre komplikationer. F.eks. viser nyere litteratur, at et højere niveau af samlet daglig fysisk aktivitet beskytter mod kognitiv tilbagegang og hjerneatrofi . Vi er imidlertid ikke bekendt med nogen systematisk indsats med henblik på at informere afkommet af præeklamptiske mødre om, at de har en øget risiko for vaskulære komplikationer, og proaktivt tilbyde dem en tæt opfølgning. Det er vores observation, at patienter med vaskulær sygdom normalt ikke er klar over deres mors sundhedstilstand under graviditeten og på tidspunktet for deres fødsel. Disse oplysninger bør stilles til rådighed for dem, men det skal ske inden for accepterede etiske grænser, herunder at moderen på forhånd skal give sit samtykke til at stille disse oplysninger til rådighed. Dette forudsætter også, at den person, hvis mor var præeklamptisk, ønsker at kende disse oplysninger. Når disse grænser er respekteret og verificeret, kan fremkomsten af elektroniske patientjournaler lette denne opgave, selv om dette ikke er alment tilgængeligt. I mellemtiden er det vores anbefaling, at børnelæger, familielæger og andre sundhedsplejersker bør foreslå dem, de har i deres varetægt, at søge efter disse oplysninger og gøre dem til en del af deres permanente sundhedsjournal. Når man først er kendt som et produkt af en præeklamptisk graviditet, bør man råde den pågældende til at overvåge vaskulære risikofaktorer og til at forblive i kontakt med sundhedsplejerskerne for at drage fordel af forebyggende foranstaltninger. Som denne gennemgang illustrerer, kan konsekvenserne af ikke at gøre dette være betydelige.
Interessekonflikter
Ingen af forfatterne har nogen interessekonflikter at erklære.