DISCUSSION
I denne analyse af voksne patienter, der fik en loadingdosis fosphenytoin, blev der observeret lignende resultater mellem overvægtige og ikke-overvægtige patienter. Incidensen af AE’er var ens i begge grupper, med undtagelse af nystagmus, som forekom hyppigere i den ikke-obese gruppe. Da Vd stiger hos overvægtige patienter, fordeles fosphenytoin i et større volumen hos disse patienter, når det gives i ligevægtsbaseret dosering. Fosphenytoin er mere hydrofilt end phenytoin, hvilket gør det lettere distribueret i serum. Vi postulerer, at disse forskelle har ført til mere observeret nystagmus i den ikke-obese gruppe. Kravet om yderligere AED-belastningsdoser var ens i begge grupper.
Bradykardi, ataksi og nystagmus er AE’er, der kan observeres efter indgivelse af fosphenytoin.12,24 Hypotension kan forekomme efter indgivelse af AED-belastningsdoser og kan påvirke patienterne negativt. I en undersøgelse var fosphenytoinladedoser forbundet med et signifikant fald i systolisk blodtryk (BP), diastolisk BP og gennemsnitligt arterielt tryk sammenlignet med patienter, der fik IV-levetiracetamladedoser.25 Hypotension var den hyppigst forekommende AE i vores undersøgelse.
Den af producenten anbefalede administrationshastighed af fosphenytoin er 150 mg phenytoingevivalenter pr. minut.23,26 Administrationshastigheden kan påvirke hyppigheden af AE’er, idet de hurtigere infusionshastigheder er forbundet med hyppigere AE’er, især hos patienter med lever- eller nyresygdom og hos patienter med hypoalbuminæmi.23 Administrationshastigheden kunne ikke bestemmes hos størstedelen af patienterne i vores undersøgelse. De fleste patienter fik fosphenytoinladningsdoser som en langsom IV-infusion snarere end IV-push. Der er rapporteret om forbigående paræstesier og pruritus hyppigere ved fosphenytoin-belastning end ved phenytoin IV-belastning, uafhængigt af administrationshastigheden.14,26,27 Vi bemærkede ingen paræstesier eller tilfælde af tromboflebitis efter lægemiddeladministration i vores patientpopulation. Der var ingen rapporter om lilla handskesyndrom, som er en alvorlig, men sjælden bivirkning, der er bemærket ved administration af intravenøs phenytoin.17 Samlet set svarer de bivirkninger, der er rapporteret i vores undersøgelse, til dem, der er rapporteret i andre undersøgelser.14,23,25,-29
Mere end halvdelen af vores patienter modtog fosphenytoinladedosis på en intensivafdeling (ICU) eller på en skadestue. Kritisk syge patienter kan være mere tilbøjelige til at få bivirkninger ved medicinering også på grund af fysiske ændringer i nyrefunktion, væskestatus, albuminlagre og andre hæmodynamiske parametre. Kritisk syge patienter er typisk udsat for et større antal lægemidler, der i sig selv har virkninger på hæmodynamiske parametre. På grund af disse fysiologiske og farmaceutiske virkninger er terapeutisk lægemiddelovervågning afgørende for medicin med et snævert terapeutisk indeks, især hos intensivpatienten.30,31
Metabolismen og elimineringen af medicin, der undergår en omfattende CYP1A2-, 2C9-, 2C19- og 2D6-metabolisme, kan opleve en øget eliminering hos den overvægtige patient. I en undersøgelse var elimineringen af phenytoin øget hos de overvægtige patienter sammenlignet med ikke-overvægtige patienter.19 Fosphenytoin har vist sig at have forskellige clearancehastigheder mellem overvægtige og ikke-overvægtige personer, da det i høj grad metaboliseres af CYP2C9 og 2C19.32,33
Medicinclearance bestemmes ofte af den menneskelige fysiologi og ikke af overvægt. Da fedme er forbundet med flere medicinske komorbiditeter, herunder hypertension og type 2-diabetes mellitus, som kan påvirke nyrefunktionen negativt, er ændringerne i lægemiddelclearance uforudsigelige. Beregning af nyrefunktionen ved hjælp af standardformler overvurderer ofte CrCl ved fedme.
Der findes ikke entydige beviser for virkningerne af fedme på farmakokinetikken af lægemidler. De individuelle farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber for hver enkelt medicin skal vurderes ved dosering af medicin til personer med fedme.20,34,-36 Vd varierer meget hos overvægtige, og den kliniske effekt af disse lægemidler er vanskelig at vurdere.37 Vd kan være mere klinisk vigtig for de lægemidler, der kræver en hurtig indsætningstid, og for de lægemidler, der er mere lipofile. Fordelingsvolumen påvirkes også af vævs- og proteinbinding. I den kritisk syge patientpopulation er dette bekymringer, da fosphenytoin er vandopløseligt og er 93-98 % bundet til albumin.11,19,35 Flertallet af patienterne i vores undersøgelse havde et terapeutisk fosphenytoin-serumniveau efter 24 timer, uanset BMI.
Der er en række styrker ved vores undersøgelse. Der findes kun få data om sikkerheden og effektiviteten af fosphenytoinbelastning hos overvægtige patienter, som er begrænset til nogle få caserapporter. Denne undersøgelse giver supplerende oplysninger til litteraturen om fosphenytoin loading-doser hos overvægtige patienter. Denne undersøgelse er en af de få undersøgelser, der vurderer resultaterne af en stor heterogen gruppe af voksne patienter, der modtager fosphenytoin, og som sammenligner personer med forskellige BMI’er. En lignende undersøgelse blev gennemført på en kohorte af pædiatriske patienter i alderen 2-19 år, som fik fosphenytoinladningsdoser.38 I disse resultater var kropshabitus ikke en vigtig faktor for bestemmelsen af den efterfølgende serumfosphenytoinkoncentration. Størstedelen af patienterne i vores undersøgelse havde et terapeutisk fosphenytoin-serumniveau efter 24 timer, uanset BMI. De observerede AE’er svarede til andre undersøgelser, der evaluerer sikkerheden ved fosphenytoin. Den anbefalede loadingdosis af fosphenytoin til patienter i SE er 20 mg/kg.13,39 Patienterne i vores undersøgelse modtog en median loadingdosis på 19 mg/kg.
Begrænsninger ved denne undersøgelse omfatter dens retrospektive design. Resultaterne af denne undersøgelse afspejler én institutions kliniske praksis med fosphenytoinadministration. Andre institutioner kan have en anden praksis. Nogle patienter havde ikke fuldstændige lægejournaler (såsom højde eller vægt), hvilket udelukkede dem fra undersøgelsen. Andre patienter manglede fuldstændige laboratorievurderinger (f.eks. havde 251 patienter ikke en serumalbuminværdi), hvilket kan have påvirket forekomsten af supraterapeutiske niveauer. Vi udelukkede patienter (n = 449), som ikke havde et serumphenytoinniveau inden for 24 timer efter loadingdosis. Selv om direkte overvågning af igangværende anfaldsaktivitet ville være den mest nøjagtige indikator for effektivitet, var disse data ikke tilgængelige på grund af undersøgelsens retrospektive karakter; derfor blev gentagne doser anvendt som en markør for effektivitet og ikke serumpræparatniveauet. Anvendelse af gentagne AED-doser som en surrogatmarkør for effektivitet afspejler direkte de patienter med SE og afspejler sandsynligvis mindre effektivt effektiviteten i hele undersøgelsesgruppen; vi udelukkede dog potentielt patienter, som kunne have påvirket resultatet af undersøgelsen. Det er også muligt, at nystagmus og ataksi kan være blevet overset eller simpelthen ikke dokumenteret, hvilket potentielt undervurderer forekomsten af disse bivirkninger.
Da fedmefrekvensen fortsætter med at stige på verdensplan, har klinikere ansvaret for at kende og forstå, hvordan kroppen metaboliserer medicin i alle aldre og kropstyper. Selv om der er sparsomme data til rådighed for dosering af medicin i den overvægtige befolkning, fandt vi, at vores nuværende håndtering af administration af fosfenytoin ved hjælp af standard vægtbaseret dosering uden empirisk dosisjustering for at tage højde for lægemiddelfordelingseffekter ikke påvirkede klinisk relevante AE’er eller resultater.