INDLEDNING
Diabetes mellitus er en kronisk stofskiftesygdom, der er karakteriseret ved unormalt høje urin- og blodglukoseniveauer (dvs. hyperglykæmi) som følge af utilstrækkelige insulinniveauer. Ifølge statistikker fra American Diabetes Association (ADA) er ca. 23,6 mio. mennesker, eller 7,8 % af befolkningen, i USA ramt af denne sygdom. Mens det anslås, at 17,9 millioner mennesker har fået konstateret diabetes, er 5,7 millioner mennesker (eller næsten en fjerdedel) desværre ikke klar over, at de har sygdommen. De samlede årlige økonomiske omkostninger ved diabetes blev i 2007 anslået til 174 milliarder dollars. Diabetes kan forårsage alvorlige sundhedsmæssige komplikationer, herunder blindhed, hjertesygdomme, nyresvigt, slagtilfælde, nerveskader og amputationer af underekstremiteter. Ifølge den statistiske rapport fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) er diabetes den sjette vigtigste dødsårsag i USA. Derfor er diagnose, behandling, kontrol og forebyggelse af diabetes yderst kritisk i den nuværende medicinske æra.
I en normal person frigiver betacellerne (β-cellerne) i bugspytkirtlen insulin som reaktion på stigninger i glukoseniveauet i blodet, hvilket resulterer i lagring af denne energikilde som glykogen i leveren. Type I-diabetes, også kaldet juvenil eller insulinafhængig diabetes mellitus (IDDM), viser sig ofte i barndommen og kan skyldes autoimmun ødelæggelse af de insulinproducerende β-celler i bugspytkirtlen. Der kan således ikke længere produceres insulinhormon. Denne type diabetes er dødelig uden behandling med eksogent insulin til erstatning af det manglende hormon eller uden at give patienterne en funktionel erstatning for de ødelagte β-beta-celler i bugspytkirtlen, f.eks. ved transplantation af bugspytkirtel- eller ø-celler. Type II-diabetes (tidligere kaldet ikke-insulinafhængig diabetes mellitus, NIDDM eller voksendiabetes), som er en mere udbredt stofskiftesygdom, er primært karakteriseret ved insulinresistens, relativ insulinmangel og hyperglykæmi. Nogle tilfælde af type II-diabetes synes også at være en autoimmun sygdom, hvor immunsystemet angriber β-cellerne og nedsætter funktionen til at producere insulin, mens andre tilfælde af type II-diabetes blot kan skyldes overdreven kropsvægt, der belaster β-cellernes evne til at producere tilstrækkeligt insulin. I både type I- og type II-tilfælde mister den menneskelige krop imidlertid sin evne til at regulere blodsukkeret, hvilket medfører en betydelig negativ indvirkning på patienternes livskvalitet eller endda kan være potentielt dødeligt.
Det er almindelig kendt, at blodglukosekoncentrationen hos normale mennesker holdes inden for et præcist og stabilt område. Mange eksterne og interne faktorer påvirker blodglukoseniveauet som f.eks. fødeindtagelse, fordøjelseshastighed, udskillelse, motion, søvn og psykologisk tilstand. Disse individuelle eller kombinerede påvirkninger ændrer konstant de fysiologiske processer, der regulerer plasmaglukoseniveauet. Hvis blodglukosen f.eks. er forhøjet efter et regelmæssigt måltid (dvs. postprandial), vil visse celler i de Langerhansske øer i bugspytkirtlen, kaldet β-celler, frigive insulinhormonet. Det sekreterede insulin fører så til, at glukose optages fra blodet i leveren og andre celler, f.eks. muskelceller. Således vil blodglukoseniveauet til sidst gå ned til det normale niveau. På den anden side kan blodglukoseniveauet falde omgående som følge af muskelaktivitet, især når fødeindtagelsen er begrænset. Dette reducerede blodglukoseniveau genkendes straks af andre følsomme bugspytkirtelceller, alfa-cellerne (α-cellerne). Disse celler frigiver derefter glukagon, der virker på levercellerne for at sætte gang i frigivelsen af glukose. Dette resulterer i, at blodglukoseniveauet stiger tilbage til det normale niveau. Kort sagt fastslår disse islet-celle-argumenter, at evnen til at sænke blodglukose afhænger af bugspytkirtel-betacellernes reaktionsevne over for glukose og følsomheden af den glukose, der udnyttes af vævene, over for det frigivne insulin. Således bidrager både pancreatiske β-cellers responsivitet og insulinfølsomhed til glukosetolerance. Lav glukosetolerance hos magre mennesker kunne være forbundet med nedsat β-cellers respons på glukose, mens lav glukosetolerance hos overvægtige kunne være forbundet med nedsat insulinfølsomhed. Endvidere vil mangel på plasmainsulin og lav glukosetolerance, der resulterer i en alvorlig manglende evne til at sænke blodglukose, medføre insulinresistens, som er det vigtigste symptom, der ligger til grund for den potentielle udvikling af diabetes. Men for at løse problemerne med diabetessygdomme og fedme vender klinikere og forskere sig nu mod mekanismebaserede matematiske modeller for at nå frem til kvantitative diagnoser af glukoseintolerance og insulinresistens og også for at forudsige de sandsynlige resultater af terapeutiske indgreb. Deres ultimative mål er at udvikle en matematisk model, der kan bruges til præcist at forudsige resultaterne og de mest vellykkede behandlingsmuligheder for mennesker med diabetes.
At tale om teoretiske løsninger på diabetesproblemer bør vi nævne udtrykket “matematisk model”, som er en repræsentativ afbildning af et reelt system via matematiske værktøjer i disse lægemidlers gyldne år. Den grundlæggende karakter af en god matematisk model skal være enkel i sin udformning og udvise de grundlæggende egenskaber ved det virkelige system, som vi forsøger at simulere og forstå. Alle veludviklede modeller bør valideres og testes i forhold til empiriske data. I praktisk forstand bør de kvantitative sammenligninger af modellen med det virkelige system føre til en forbedret matematisk model. Den vellykkede model kan anvendes til at foreslå det tilsvarende eksperiment for at fremhæve et bestemt aspekt af svagheden eller problemet, hvilket kan forbedre metoden til dataindsamling eller proceduren for de eksperimentelle processer. Selve modelleringen er således en evolutionær proces, som er en udviklingsprocedure, hvor noget ændres til en anden, men bedre form. På samme måde vil udvikling og anvendelse af en vellykket matematisk model lede os til at lære mere om visse simulerende eller eksisterende processer snarere end at finde en helt faktisk tilstand af systemet.
I løbet af de sidste par årtier er der blevet foreslået en massiv række matematiske modeller, computeralgoritmer og statistiske metoder med henblik på at forstå forskellige aspekter af diabetes, såsom glukosemetabolisme, insulinkinetik, β-cellemasse og glukose-insulinreguleringssystemet. Der er blevet udarbejdet adskillige oversigter om matematiske modeller og diabetisk sygdom, og det er værd at henvise til dem. Ud over de gennemgåede tidsskriftartikler kan et pionerarbejde om modellering af glukose-insulinreguleringssystemet og dets ultradiane insulinsekretoriske svingninger spores tilbage til Bolie. I denne banebrydende undersøgelse blev et system til glukose-insulinregulering i form af koblede differentialligninger med feedback analyseret med de såkaldte kritiske dæmpningskriterier for et selvregulerende feedback-system (dvs. servomekanisme-teori). Sekretionen af insulin i det glukose-insulin endokrine stofskiftesystem sker på en oscillerende måde over et interval på 50-150 min og betegnes normalt som ultradiane svingninger. I 1965 og 1969 var Ackerman et al. banebrydende for konceptet ved at tilbyde deres fulde udforskningsarbejde for det blodglukoseregulerende respons på glukosetolerancetesten (GTT), som var styret af to koblede differentialligninger. I de følgende afsnit vil vi introducere deres konceptuelt belysende model mere detaljeret og også udvikle vores beregningsmodel, som vil blive valideret ved hjælp af deres modelligninger og andre offentliggjorte eksperimentelle data og resultater.
For at afgøre, om en patient har prædiabetes eller diabetes, udfører sundhedsplejersker normalt en fastende plasmaglukosetest (FPG) eller en GTT. ADA anbefaler FPG-testen, fordi den er nemmere, hurtigere og billigere. I det følgende præsenteres derfor kort flere kvantitative vurderingsmetoder. På grund af fordelen ved at springe GTT-procedurer over er fastende plasmaglukoseniveauet utvivlsomt enklere og hurtigere at måle, og målingen heraf er mere acceptabel for patienterne end enhver glukosetolerancetest.
Homeostasis model assessment (HOMA) er et indeks for insulinresistens (IR). Det blev udviklet af Matthews et al. og er afledt af produktet af FPG og fastende plasmainsulin (FPI) divideret med en konstant, 22,5.
hvor glukose er angivet i mg/dL og insulin er angivet i µU/mL. I denne ligning skal konstanten 405 erstattes med 22,5, hvis glukosen angives i mmol/L.
Da den hepatiske glukoseproduktion (HGP) er den vigtigste determinant for FPG-koncentrationen, og FPI-koncentrationen er den vigtigste regulator af HGP, er HOMA-IR-indekset praktisk talt et mål for hepatisk IR. For at lette fortolkningen er lavere HOMA-IR-værdier tegn på større insulinfølsomhed, mens højere HOMA-IR-værdier er tegn på lavere insulinfølsomhed (dvs, IR).
En anden måde at se denne HOMA-indeksfunktion på, er et andet indeks, insulinfølsomhed (IS), defineret som
Ved anvendelse af de samme fasteværdier kan pancreas β-cellefunktion (HOMA β-celle) estimeres ved hjælp af evalueringsformen:
hvor enheden for FPI er µU/mL, og enheden for FPG er mmol/L.
Dertil kommer, at et værd at nævne indeks, Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), er udledt ved at beregne det omvendte af summen af de logaritmisk udtrykte værdier af fasteglukose og fastende insulin:
, hvor G0 er fasteglukoseniveauet og I0 er fastelavnsinsulinværdien. Mange investigatorer og forskere mener, at QUICKI er bedre end HOMA til bestemmelse af insulinfølsomhed, selv om disse to værdier korrelerer godt.
Udover de ovennævnte metoder med fasteværdi er GTT den enkleste og mest anvendte test til påvisning af diabetes. Til denne test faster en forsøgsperson i 12 timer og får derefter en stor mængde glukose. I løbet af de næste par timer tages der blodprøver, og glukoseniveauet måles og registreres. Ved at tilpasse GTT-dataene til en matematisk model foreslået af Ackerman et al. kan diagnosen fra modellen anvendes til at angive, hvilken person der har diabetes. Denne model beskrives ved et differentialligningssystem, hvor variablerne er afvigelser i glukoseniveauet fra forsøgspersonens basisværdi i blodet (om morgenen efter en fastende nat) og den tilsvarende afvigelse i insulinkoncentrationen. Det differentialligningssystem, der styrer denne GTT-model, er udtrykt som følger:
hvor pi (i=1, 2, 3, 4), er positive konstanter, J er hastigheden af glukoseinfusion fra tarmene (eller intravenøst), g(t) er forskellen mellem blodglukosekoncentrationen G(t) og dens basislinjeværdi G0, og i(t) er forskellen mellem plasmainsulinkoncentrationen I(t) og dens basislinjeværdi I0, som vist i følgende ligninger.
Grunden til denne variabeltransformation er, at vi normalt er mere interesserede i differensværdierne (dvs, udsving eller udsvingene) af glukose og insulin (dvs. de relative værdier, ikke de absolutte værdier). Diagrammet for denne tokammermodel er vist i fig. 1.
Konstruktionen af modelligningerne (1.5) og (1.6) er baseret på følgende hypoteser:
1) Hver variabel, g og i, har forskellig indflydelse på den passende ændringshastighed med en negativ feedback (dvs, udnyttelse eller clearance) proces, hvilket er vist som parametrene -p1 og -p4 i begge ligninger.
2) En stigning i gluoseniveauet i blodet fremkalder en stigning i insulinsekretionen, hvilket er udtrykt som den positive feedback (dvs, stimulering) parameter +p3 i den anden ligning.
3) En stigning i hormoninsulinsekretionen medfører et fald i blodglukosespændingen, hvilket er formuleret som den negative feedback (dvs. udnyttelse) parameter-p2 i den første ligning.
Den differentielle term dg/dt er defineret som ændringen i blodglukosedifferencen i forhold til ændringen i tid. Tilsvarende er udtrykket di/dt defineret som ændringen i plasmainsulinforskellen med hensyn til ændringen i tiden. For at illustrere denne metode har vi simuleret glukose-insulin-dynamiksystemet for både normale og diabetiske personer i afsnittet “Resultater”. Med henblik på integration af algoritmen vil den matematiske formulering blive beskrevet mere detaljeret i afsnittet “Beregningsmetoder og teori”. Det skal her bemærkes, at den analytiske påvisning af en passende kvalitativ og kvantitativ adfærd for denne matematiske model er det store udgangspunkt for den efterfølgende eksperimentelt kliniske og teoretisk numeriske bestemmelse af en optimal nøgleparameter til diagnosticering af sygdommen.
Det er blevet rapporteret, at glykæmisk variabilitet (eller sprødhed) scores kan vurderes ved hjælp af både Lability Index (LI), og Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)-metoderne.
Denne LI score giver et mål for blodglukosevariabilitet ved diabetes og er baseret på kvadratet af ændringen i blodglukoseniveauet fra den ene aflæsning til den næste, divideret med tidsintervallet og summeret for en uge. En LI-værdi for hver af 4 w udledes på grundlag af beregning af følgende sum for hver uge i perioden:
hvor glukose (mmol/L) er den i’te aflæsning i ugen taget på tidspunktet Houri. Den øvre grænse, N, er det samlede antal aflæsninger i 1 w. Det mindste og det største anvendte tidsinterval er henholdsvis 1 time og 12 timer. Følgelig var medianen af LI i type I-diabetes-kontrolpersoner (n = 100) 223 m(mol/L)2/(h-uge) (25. til 75. interkvartilinterval: 130-329). Patienter, der modtog islettransplantation (n = 51), havde en median LI-værdi på 497 m(mol/L)2/(h-uge) (25. til 75. interkvartilområde: 330-692) før transplantation. Efter transplantationen blev deres median LI-værdier 40 m(mol/L)2h-uge (25. til 75. interkvartilområde: 14-83). Det ses tydeligt, at der er et stort fald i LI-værdierne efter transplantation af ølceller. Dette tyder på, at transplantation af ølceller er effektiv til helbredelse af type I-diabetes og også resulterer i bedre glukosekontrol (dvs. mindre blodglukosesvingninger) for disse patienter, i det mindste i de første par år efter transplantationen. Det er også vist, at LI-scoringsystemet giver en metrik til at foretage en kvantitativ sammenligning mellem patientgrupper og også supplerer den kliniske vurdering af glukosevariabilitet hos diabetespatienter.
MAGE er en anden måling og en afspejling af, hvor meget blodglukose stiger eller falder i løbet af en dag. Den måler amplituden af de daglige “store” blodglukoseudsving i blodet. Spørgsmålet er “hvor stor er amplituden?”. Svaret er, at de intradaglige glykæmiske udsvingene med deres amplituder er større end én standardafvigelse (SD). Teoretisk set kræver MAGE mindst 14 blodglukosemålinger i løbet af 48 timer i træk før og 2 timer efter morgenmad, frokost og aftensmad samt ved sengetid med en valgfri måling kl. 3 om natten. En glykæmisk ekskursion beregnes derefter som den absolutte forskel mellem top- og efterfølgende nadir- (eller omvendt) glukoseværdier, hvor retningen (fald – top til nadir vs. stigning – nadir til top) bestemmes af den første kvantificerbare ekskursion i løbet af de 48 timer. Alle ekskursioner, der er større end en SD af de 7+ glukosemålinger for dagen, blev summeret og divideret med antallet af kvalificerede ekskursioner for at give MAGE-score i mg/dL (eller mmol/L) glukose. For at fremhæve større glukosesvingninger og udelukke mindre alvorlige svingninger ignoreres dog udsvingene på mindre end en SD. Det er anerkendt, at MAGE-scorerne er lavere hos raske forskningsdeltagere end hos diabetiske forskningsdeltagere. Med andre ord, jo lavere MAGE-score, jo mindre alvorlige svingninger i blodglukoseniveauet. Groft sagt er MAGE-score-gennemsnittet ca. ca. < 90 mg/dL hos raske forsøgspersoner og ca. > 150 mg/dL hos diabetespatienter eller forsøgspersoner med dårlig glykæmisk kontrol. Som det fremgår af undersøgelsen af Ryan et al., var blodglukoseekskursioner udtrykt som MAGE-score signifikant lavere efter transplantation af øer.
En velkendt blodglukosemåler, kontinuerligt glukoseovervågningssystem (CGMS), er et FDA-godkendt apparat, der registrerer forsøgspersoners blodglukoseniveauer i løbet af dagen og natten. CGMS anvendes med andre ord til at give kontinuerlige “realtids”-aflæsninger om tendenser i blodglukoseniveauet. Dette kan give brugerne mulighed for at kende deres glukoseniveauer og vide, om de stiger eller falder, og for at gribe ind ved at spise mad eller tage insulin for at forhindre, at de bliver for høje eller for lave. Klinisk kan blodglukosereguleringen evalueres på grundlag af CGMS-enheden. DirecNet-undersøgelsesgruppen har påpeget, at der i øjeblikket ikke findes nogen enkel test til vurdering af glykæmisk variabilitet hos patienter med diabetes. De har lavet den første rapport, der sammenligner ottepunktstest med CGMS som et middel til at evaluere glykæmisk kontrol. På trods af det meget større antal målinger med CGMS end med ottepunktstest var de samlede gennemsnitlige glukoseniveauer næsten identiske. Imidlertid er disse fåprøvepunktsapparater og CGMS de væsentlige redskaber til måling af blodglukoseniveauerne, og de registrerede data anvendes til fysiologisk analyse for at kontrollere glukosevariansen.
For nylig er Minimalmodellen (MM), foreslået af holdet Bergman og Cobelli-, en af de mest informative beregningsmetoder til undersøgelse af glukose- og insulinkinetik i metabolisme. MM for glukosekinetik er illustreret i fig. 2.
I denne figur er I(t) plasmainsulinniveauet, og Ib repræsenterer dets basalniveau; G(t) er plasmaglukoseniveauet, og dets basalniveau betegnes som Gb. De koblede differentialligninger, der svarer til glukoseminimummodellen, udtrykkes som
med G(0)=G0 og X(0)=0. I disse ligninger er X(t) den interstitielle insulin på tidspunktet t. Der er i alt fire ukendte parametre i denne model: G0, p1, p2 og p3, som også er defineret med enhederne, og korte beskrivelser findes nedenfor:
| p1 | , glukoseeffektivitet, p1=SG, hastigheden af nettoglukoseudnyttelse uden dynamisk insulinrespons (dvs, insulinuafhængig). | |
| p2 | , hastighedskonstant, der udtrykker det spontane fald i vævets glukoseoptagsevne. | |
| p3 | , insulinafhængig stigning i vævets glukoseoptagsevne. | |
| G0 | , teoretisk glykæmi på tidspunkt 0 efter den øjeblikkelige glukosebolus. |
MM beskriver tidsforløbet af glukoseplasmakoncentrationer, afhængigt af insulinkoncentrationer og den nye mellemliggende variabel X, der repræsenterer “insulinaktiviteten i et fjerntliggende rum”. Denne syntetisk konstruerede og fysiologisk utilgængelige variabel X spiller en transitiv rolle mellem blodglukose og plasmainsulin. Det fremgår tydeligt, at denne virtuelle variabel i ligning (1.11) har erstattet insulinvariablen i ligning (1.6).
Det er almindeligt anerkendt, at MM er en velkendt og vellykket matematisk model til simulering af glukosemetabolismen og insulinkinetikken. Dette er også grunden til, at vi ikke kan springe indførelsen af modellen over. I vores nuværende undersøgelse fokuserede vi imidlertid primært på at præsentere en ny tilgang til parameterestimation på glukose-insulinreguleringssystemet. Da MM er blevet undersøgt indgående af mange klinikere og forskere, har vi begrænset os til kun at omfatte de koblede ordinære differentialligninger baseret på Ackermans model. Der er ingen tvivl om, at anvendelsen af MM ved hjælp af vores foreslåede tilgang vil blive gennemført i fremtidige forsøg.