US Pharm. 2016;41(6):35-39.
ABSTRACT: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) jest przewlekłą chorobą o nieznanej przyczynie z utrzymującym się stanem zapalnym wątroby i związanym z nim potencjałem martwicy i progresji do marskości. AIH może dotyczyć każdej grupy etnicznej i wydaje się występować częściej u kobiet niż u mężczyzn. Nie ma jednego specyficznego czynnika wyzwalającego, który byłby związany z tą chorobą. Standardowym leczeniem AIH jest stosowanie kortykosteroidów (prednizonu) samodzielnie lub w połączeniu z azatiopryną. Dostępne są również alternatywne terapie dla pacjentów, u których odpowiedź na standardowe leczenie może być suboptymalna. Leczenie immunosupresyjne powinno być rozpoczęte jak najszybciej po postawieniu diagnozy, aby zapobiec dalszej progresji choroby. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie standardowe lub terapie alternatywne, może rozwinąć się schyłkowa choroba wątroby wymagająca przeszczepienia wątroby.
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH) zostało po raz pierwszy opisane w 1950 roku przez szwedzkiego lekarza Jana Waldenströma i jest definiowane jako nierozwiązane zapalenie wątroby o nieznanej przyczynie.1,2 Czynniki środowiskowe, niewydolność układu odpornościowego i czynniki genetyczne mogą wywołać atak immunologiczny komórek T na antygeny wątrobowe, co prowadzi do rozwoju AIH.2 Chociaż AIH występuje we wszystkich grupach wiekowych i etnicznych, wydaje się, że częściej dotyka kobiet niż mężczyzn. AIH powinna być brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjenta, u którego stwierdza się nieprawidłowe stężenie globulin w surowicy, jedno lub więcej charakterystycznych autoprzeciwciał i podwyższone wartości aminotransferaz, o ile nie można wykluczyć innych przyczyn zapalenia wątroby.2
Tło
Są dwa znane typy AIH: typ 1 (AIH-1), dodatni dla przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i/lub przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim (ASMA), oraz typ 2 (AIH-2), który jest dodatni dla przeciwciał przeciwko mikrosomom wątroby/nerek typu 1 (anty-LKM-1) lub dla przeciwciał przeciwko cytozolowi wątroby typu 1 (antyLC-1).1 CDC nie podaje danych epidemiologicznych dotyczących częstości występowania AIH w Stanach Zjednoczonych. Jednak w celu zapobiegania i kontroli zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz chorób przewlekłych związanych z HCV, CDC zaleca jednorazowe badanie w kierunku HCV u osób urodzonych w latach 1945-1965.3 AIH może współistnieć z innymi chorobami wątroby i może być wywołana przez niektóre zakażenia wirusowe lub środki farmakologiczne.4
Obecnym standardem leczenia AIH jest stosowanie samego prednizonu lub w połączeniu z azatiopryną w celu poprawy objawów i manifestacji zapalenia wątroby oraz zmniejszenia progresji włóknienia wątroby.5 Ostatnio wiele dyskutuje się na temat stosowania terapii alternatywnych w populacji chorych na AIH nie tylko z powodu ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem prednizonu, ale także z powodu niepowodzeń w leczeniu, niepełnej odpowiedzi i toksyczności leków doświadczanych przez pacjentów. Te alternatywne terapie obejmują mykofenolan mofetylu (MMF), takrolimus, cyklosporynę, budezonid i allopurynol.5 Rytuksymab, infliksymab i cyklofosfamid były przedmiotem badań, ale istnieją ograniczone dane przemawiające za ich stosowaniem w AIH.5 Najnowsze piśmiennictwo dotyczące znaczenia klinicznego tych alternatywnych środków zostanie omówione.
Prezentacja kliniczna
AIH została pierwotnie opisana u młodych kobiet i chociaż kobiety nadal stanowią większość przypadków, obecnie wiadomo, że choroba może wystąpić w każdym wieku, u obu płci i we wszystkich grupach etnicznych.1-5 Jednak w momencie wystąpienia choroby odnotowano ogólny dwumodalny wzorzec wiekowy, jeden szczyt w dzieciństwie i wieku nastoletnim, a drugi w średnim wieku między czwartą a szóstą dekadą życia. Najnowsze badania wykazały jednak, że coraz większa liczba pacjentów z AIH jest diagnozowana również w starszym wieku.6 Obraz kliniczny AIH jest zróżnicowany – od braku objawów do ciężkiego ostrego zapalenia wątroby, a nawet piorunującej niewydolności wątroby. Około 34% do 45% pacjentów nie ma żadnych objawów, a u około 70% występują objawy, co wymaga monitorowania.2 Ponadto u około 25% do 34% pacjentów występują bezobjawowe nieprawidłowości w testach wątrobowych. Ponadto u 40% pacjentów może wystąpić ostry początek choroby, w którym stężenie immunoglobuliny G (IgG) jest prawidłowe, a ANA nie jest wykrywane; jednak wystąpienie ciężkiej piorunującej niewydolności wątroby jest rzadkie i wydaje się być częstsze w AIH-2.7
Wspólny obraz kliniczny AIH charakteryzuje się jednym lub kilkoma z następujących niespecyficznych objawów o różnym nasileniu: zmęczenie, ogólne złe samopoczucie, łagodny ból w prawym górnym kwadrancie, senność, złe samopoczucie, brak łaknienia, utrata masy ciała, nudności, świąd, żółtaczka i bóle stawów obejmujące małe stawy; często występuje również amenorrhea, podczas gdy wysypka plamisto-grudkowa i niewyjaśniona gorączka są rzadkimi objawami.6 Objawy te są niespecyficzne i ostatecznie przyczyniają się do opóźnienia rozpoznania. Objawy kliniczne mogą się również różnić w zależności od pochodzenia etnicznego.
Sporadycznie AIH może wystąpić w pewnych szczególnych warunkach, w tym w czasie ciąży lub we wczesnym okresie poporodowym, po podaniu niektórych leków, po zakażeniu wirusowym, po przeszczepie wątroby, a czasami w obecności innych chorób autoimmunologicznych lub chorób o podłożu immunologicznym u pacjentów lub ich krewnych pierwszego stopnia.6
Diagnostyka i postępowanie
Diagnostyka: Do diagnozowania pacjentów z AIH stosuje się system punktacji opracowany przez Międzynarodową Grupę Autoimmunologicznego Zapalenia Wątroby (International Autoimmune Hepatitis Group). Pacjent otrzymuje diagnozę „pewną” lub „prawdopodobną” na podstawie określonych kryteriów klinicznych, laboratoryjnych i histologicznych. Ponieważ jest to zaburzenie autoimmunologiczne, do diagnozowania pacjentów wykorzystuje się obecność i poziom ekspresji autoprzeciwciał metodą immunofluorescencji pośredniej, stężenie IgG w surowicy, zgodne lub typowe cechy histologiczne oraz brak markerów wirusowych.2 Ocenia się również konwencjonalne autoprzeciwciała AIH, takie jak ANA, ASMA, anty-LKM-1 i anty-LC-1.2 Do rozpoznania AIH wykorzystuje się również kluczowe markery laboratoryjne stosowane do oceny czynności wątroby, takie jak aminotransferaza alaninowa (ALT) lub asparaginianowa (AST) w surowicy, fosfataza alkaliczna (AP), albuminy, globulina całkowita lub gamma, IgG i bilirubina (sprzężona i niesprzężona).2 Definitywna lub prawdopodobna diagnoza jest ustalana na podstawie wielkości tych klinicznych, laboratoryjnych i histologicznych kryteriów, jak również na podstawie czynników specyficznych dla pacjenta, takich jak narażenie na alkohol w wywiadzie, historia przyjmowania leków i zakażenia, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.2
Postępowanie: U pacjentów, u których poziom AST lub ALT w surowicy jest >10-krotnie wyższy od górnej granicy normy (UNL); co najmniej pięciokrotnie wyższy od UNL wraz z poziomem gamma-globuliny w surowicy co najmniej 2-krotnie wyższym od UNL i/lub histologicznymi cechami martwicy pomostowej lub martwicy wielopostaciowej; oraz objawami powodującymi niezdolność do samodzielnej egzystencji, uważa się, że choroba jest poważna i kwalifikuje się do rozpoczęcia leczenia immunosupresyjnego.2,8 U pacjentów z łagodną chorobą (tj, u pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów leczenia), należy rozważyć ryzyko w stosunku do korzyści wynikających z leczenia i skierować pacjenta do lekarza.2,8 Osoby bezobjawowe z minimalną aktywnością choroby lub bez aktywności choroby albo z nieaktywną marskością wątroby powinny być nadal ściśle monitorowane przez 3 do 6 miesięcy pod kątem oznak progresji choroby, ponieważ obecnie istnieje niewiele danych przemawiających za stosowaniem leczenia u tych pacjentów.2,8
Standardowa terapia
Standardową terapią AIH jest prednizon podawany samodzielnie lub w połączeniu z azatiopryną. Szczegóły dotyczące terapii przedstawiono w TABELI 1.2 U pacjentów stosowano terapię indukcyjną prednizonem w dawkach od 30 do 60 mg/dobę lub do 1 mg/kg/dobę w monoterapii oraz w dawce 30 mg/dobę w połączeniu z azatiopryną w dawce 50 mg (1-2 mg/kg/dobę). Azatiopryna stosowana samodzielnie nie może wywołać remisji, ale pozwala na jej utrzymanie w skojarzeniu ze zmniejszoną dawką steroidów.1 Azatiopryna jest wprowadzana u tych pacjentów później, tak aby można było najpierw ocenić odpowiedź na leczenie monoterapią steroidami. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami współistniejącymi, które mogą wystąpić w wyniku stosowania ogólnoustrojowego prednizonu (tj. ucisk kręgów, psychozy, krucha cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze). W połączeniu z azatiopryną można stosować alternatywny kortykosteroid, budezonid, który ma mniej działań niepożądanych charakterystycznych dla steroidów.5 Przed włączeniem azatiopryny należy wykonać wstępną morfologię krwi, aby upewnić się, że u pacjenta nie występuje ciężka cytopenia (poniżej 2,5 × 109/l) lub liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l.2 Pacjentów należy również przebadać w celu upewnienia się, że nie występuje u nich znany całkowity niedobór aktywności metylotransferazy tiopurynowej, który stanowiłby przeciwwskazanie do stosowania azatiopryny.2 Po uzyskaniu remisji, prednizon powinien być stopniowo zmniejszany w ciągu 6 tygodni, z pomiarami wartości laboratoryjnych co 3 tygodnie w trakcie terapii i przez 3 miesiące po jej zakończeniu.2
Leki alternatywne
W leczeniu AIH dostępnych jest wiele leków alternatywnych (TABELA 1), w tym budezonid, cyklosporyna, takrolimus, MMF, terapia uzupełniająca allopurynol, infliksymab, rytuksymab i kwas ursodezoksycholowy.9-18 Budezonid, syntetyczny steroid, może być stosowany jako alternatywa dla prednizonu. W porównaniu z prednizonem charakteryzuje się stosunkowo bezpiecznym profilem działań niepożądanych, przy czym najczęściej obserwuje się bóle głowy i infekcje dróg oddechowych.9 Odnotowano zmiany kosmetyczne, takie jak księżycowata twarz, trądzik i hirsutyzm.8 Budezonid jest metabolizowany głównie w wątrobie w pierwszym przejściu, dlatego pacjenci nie doświadczają tak wielu ogólnoustrojowych działań niepożądanych, jak w przypadku stosowania prednizonu. Ten metabolizm ogranicza jednak jego stosowanie u pacjentów z marskością wątroby ze względu na ryzyko nadciśnienia wrotnego, które prowadzi do słabego metabolizmu i ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej.
W dużym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu II fazy 207 pacjentów randomizowano do podawania budezonidu w dawce 3 mg po tid lub prednizonu w dawce 40 mg/dobę (ze stopniowym zmniejszaniem dawki) plus azatiopryny w dawce 1 do 2 mg/kg/dobę.10 Wskaźnik całkowitej odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie budezonidu w porównaniu z grupą prednizonu (84% vs. 18%; P < .0001), remisja biochemiczna była również lepsza w przypadku budezonidu (60% vs. 39%; P = .0012), a działania niepożądane po 12 miesiącach były znacząco niższe w grupie budezonidu.10 Wyniki te wskazują, że budezonid jest stosunkowo bezpieczną i skuteczną alternatywą dla standardowej terapii.
Cyklosporyna, inhibitor kalcyneuryny i środek immunosupresyjny, działa na sygnalizację zależną od wapnia i hamuje funkcję komórek T za pośrednictwem genu interleukiny 2 (IL2). Dwa opisy przypadków z zastosowaniem cyklosporyny wykazały odsetek odpowiedzi na leczenie wynoszący 79% i 80%.10 Dawki wynosiły od 2 do 5 mg/kg, ale mała liczebność próby uzasadnia przeprowadzenie dalszych badań klinicznych w celu określenia miejsca cyklosporyny w terapii jako kolejnej opcji dla osób, u których nie uzyskano remisji po zastosowaniu standardowego leczenia. Zgłaszane działania niepożądane obejmowały hiperkaliemię, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, hiperlipidemię, hiperplazję dziąseł, hirsutyzm, zakażenia i nowotwory złośliwe.11 Cyklosporyna wchodzi w wiele istotnych interakcji lekowych, ponieważ jest intensywnie metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Aby uniknąć potencjalnej toksyczności, ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z historią przyjmowania leków przez pacjenta.
Takrolimus, makrolidowy lek immunosupresyjny, działa poprzez hamowanie aktywacji komórek T. Chociaż obecnie nie ma kontrolowanych badań dotyczących jego stosowania u pacjentów z AIH, wyniki badań pilotażowych są zachęcające, a dalsze badania kliniczne są uzasadnione w celu rekomendowania takrolimusu jako bezpiecznego i skutecznego środka.10 Działania niepożądane obserwowane w przypadku takrolimusu to: zakażenia, drżenia, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność nerek, obrzęki obwodowe, łysienie, zaparcia, biegunka oraz nudności i wymioty.12 Takrolimus jest metabolizowany przez szlak CYP3A4, a dostosowanie dawkowania będzie wymagane u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które są silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4.
MF jest znany z zastosowania jako środek immunosupresyjny w przeszczepach narządów. Jest to prolek, który jest przekształcany w wątrobie do aktywnego metabolitu – kwasu mykofenolowego. Niewielka liczba badań klinicznych z zastosowaniem MMF u pacjentów z AIH ogranicza jego zastosowanie w większej populacji chorych.10,13 W Wielkiej Brytanii przeprowadzono retrospektywne, obserwacyjne badanie z udziałem 20 pacjentów, u których rozpoznano AIH w okresie od stycznia 2000 r. do maja 2010 r.13 U osób niereagujących na steroidoterapię lub azatioprynę rozpoczęto podawanie MMF w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a jeśli dawka była tolerowana, zwiększano ją do 1 g dwa razy na dobę. Po 47 miesiącach obserwacji 14 z 20 pacjentów nadal przyjmowało MMF, uzyskując remisję biochemiczną, w tym 4 z 5 pacjentów z marskością wątroby. Pacjenci muszą być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z przyjmowaniem MMF, w tym o ryzyku infekcji, rozwoju chłoniaka, utraty ciąży i wad wrodzonych. Należy również zwrócić uwagę na konieczność monitorowania laboratoryjnego pacjentów w trakcie leczenia.14 Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące MMF muszą stosować dwie formy antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały czas trwania terapii oraz przez 6 tygodni po jej zakończeniu.14
Allopurynol, znany głównie z zastosowania w leczeniu podagry, jest kolejnym lekiem, który okazał się skuteczny w określonej populacji pacjentów z AIH w badaniach klinicznych. Około 10% pacjentów z AIH nie reaguje lub nie toleruje terapii tiopurynami, co może prowadzić do powstawania hepatotoksycznego metabolitu tiopuryny (6-metylo-merkaptopuryny) zamiast aktywnego metabolitu – nukleotydów 6-tioguaniny (6-TGNs).15 Jednoczesne stosowanie allopurynolu i azatiopryny w małej dawce może zapobiegać powstawaniu toksycznego metabolitu. W badaniu klinicznym przeprowadzonym w VU University Medical Center w Amsterdamie od lutego 2011 r. do października 2012 r. rozpoczęto stosowanie tego połączenia u ośmiu pacjentów z AIH.15 Pacjentów przestawiono na leczenie skojarzone allopurynolem w dawce 100 mg i małymi dawkami tiopuryn (azatiopryna w dawce 75-150 mg), ponieważ nie zareagowali lub utracili odpowiedź na konwencjonalne dawki tiopuryn po tym, jak w badaniach laboratoryjnych stwierdzono u nich zwiększone stężenie ALT.15 Korzyść kliniczna polegała na trwałym zmniejszeniu i normalizacji stężenia ALT u siedmiu z ośmiu pacjentów i nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jednak pacjenci rozpoczynający leczenie allopurinolem powinni być poinformowani o potencjalnych działaniach niepożądanych leku i rutynowo monitorowani w trakcie terapii. Do najczęstszych działań niepożądanych należą biegunka, nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AP i AST/ALT), ostre ataki dny moczanowej i wysypka skórna.16
Trzy dodatkowe leki okazały się obiecujące w leczeniu pacjentów z trudną do leczenia AIH. Badano infliksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów alfa. Istnieje ostrożność w stosowaniu tego leku, ponieważ jest on związany z indukcją ciężkiego de novo AIH u niektórych pacjentów leczonych z powodu innych chorób.1 Rytuksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko komórkom B, skierowane przeciwko białku CD20, jest również stosowany u pacjentów z AIH. Zarówno infliksymab, jak i rytuksymab narażają pacjentów na ryzyko ciężkich powikłań, dlatego pacjenci muszą być starannie monitorowani podczas leczenia (TABELA 1). Badano również kwas ursodezoksycholowy, ale nie wykazano jeszcze jego skuteczności w AIH.1 Te trzy leki wymagają dalszych badań w populacji chorych na AIH w celu określenia ich miejsca w terapii.
Leczenie immunosupresyjne jest kontynuowane u chorych na AIH do czasu osiągnięcia punktu końcowego leczenia, takiego jak remisja, niepowodzenie leczenia, niepełna odpowiedź lub toksyczność leku. Pacjenci są starannie i rutynowo monitorowani, aby upewnić się, że terapia jest skuteczna i interweniować, gdy pojawią się oznaki niepowodzenia leczenia, aby uniknąć dalszego pogorszenia czynności wątroby. Przypadek AIH jest w prawdziwej remisji, gdy objawy ustępują, badania laboratoryjne wykazują prawidłowe stężenie aminotransferaz, bilirubiny i gamma globuliny w surowicy, a badania histologiczne wykazują prawidłową tkankę wątrobową lub nieaktywną marskość wątroby.2 Niepowodzenie leczenia definiuje się jako pogorszenie choroby pomimo stosowania się do leków, a u pacjentów może wystąpić żółtaczka, wodobrzusze lub encefalopatia wątrobowa. Niepełna odpowiedź na leczenie oznacza niewielką poprawę lub jej brak w zakresie cech klinicznych, laboratoryjnych i histologicznych pomimo stosowania się do leków, czasami po wielu latach od zakończenia terapii. W przypadku toksyczności leku u pacjenta mogą wystąpić nietolerowane działania niepożądane i konieczne będzie powolne zmniejszanie dawki.2 Po przerwaniu leczenia pacjent powinien otrzymywać alternatywny środek, który jest tolerowany.2
Wnioski
Z przedstawionych informacji jasno wynika, że zastosowanie alternatywnych metod leczenia w populacji pacjentów z AIH można rozważyć u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować lub u których standardowe leczenie prednizonem nie przynosi rezultatów. Lekarze praktycy mają obecnie możliwość indywidualizacji terapii w celu dostosowania jej do potrzeb terapeutycznych poszczególnych populacji pacjentów z AIH. Obecnie istnieją ograniczone dane kliniczne, które pozwalają na zalecenie stosowania cyklosporyny, takrolimusu, MMF, allopurynolu, infliksymabu i rytuksymabu w większej populacji pacjentów. Wraz ze zwiększonym stosowaniem tych alternatywnych środków w leczeniu AIH istnieją większe możliwości uniknięcia niepowodzenia leczenia, niepełnej odpowiedzi i toksyczności leków w przyszłości.
1. Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, Diego Vergani D. Autoimmune hepatitis: a comprehensive review. J Autoimmun. 2013;41:126-139.
2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):1-31.
3. Smith BD, Morgan Rl, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2012;61(RR-4):1-32.
4. Wolf DC. Autoimmune hepatitis: practice essentials, background, pathophysiology. Medscape. December 28, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/172356-overview#a3. Dostęp 18 stycznia 2016 r.
5. Manns MP, Taubert R. Leczenie autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Clin Liver Dis. 2014;3(1):15-17.
6. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, et al. Review article: autoimmune hepatitis-current management and challenges. Ailment Pharmacol Ther. 2013;38(8):887-913.
7. Makol A, Watt KD, Chowdhary VR. Auto-immune hepatitis: a review of current diagnosis and treatment. Hepat Res Treat. 2011;2011:390916.
8. Fialho A, Fialho A, Carey WD. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Cleveland Clinic Center for Continuing Education; lipiec 2015. www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hepatology/chronic-autoimmune-hepatitis/#top. Dostęp 25 stycznia 2016 r.
9. Entocort EC (budesonid) ulotka dołączona do opakowania. Södertälje, Szwecja: AstraZeneca; 2009. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021324s008lbl.pdf. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
10. Floreani A, Liberal R, Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis: contrasts and comparisons in children and adults-a comprehensive review. J Autoimmun. 2013;46:7-16.
11. Sandimmune (cyklosporyna) ulotka dołączona do opakowania. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; marzec 2015 r. www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/sandimmune.pdf. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
12. Prograf (takrolimus) ulotka dołączona do opakowania. North-brook, IL: Astellas Pharma US, Inc; maj 2015 r. www.astellas.us/docs/prograf.pdf. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
13. Jothimani D, Cramp ME, Cross TJ. Role of mycophenolate mofetil for treatment of autoimmune hepatitis-an observational study. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(3):221-225.
14. CellCept (mykofenolan mofetylu) ulotka dołączona do opakowania. South San Francisco, CA: Genentech USA, Inc; lipiec 2015. www.gene.com/download/pdf/cellcept_prescribing.pdf. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
15. de Boer YS, Van Gerven NM, de Boer NK, et al. Allopurinol bezpiecznie i skutecznie optymalizuje metabolity tiopurynowe u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(6):640-646.
16. Zyloprim (allopurinol) informacja o produkcie. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; listopad 2009. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=342832b5-1a32-4bea-bc49-ab0fd152154e&type=display. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
17. Micromedex 2.0. Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Dostęp 25 stycznia 2016 r.
18. Imuran (azatiopryna) ulotka dołączona do opakowania. San Diego, CA: Prometheus Laboratories Inc; maj 2011 r. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/016324s034s035lbl.pdf. Dostęp 26 stycznia 2016 r.
19. Remicade (infliksymab) ulotka dołączona do opakowania. Horsham, PA: Janssen Biotech, Inc; październik 2015. www.remicade.com/shared/product/remicade/prescribing-information.pdf. Dostęp 9 maja 2016 r.
20. Rituxan (rituximab) ulotka dołączona do opakowania. San Francisco, CA: Genentech, Inc; kwiecień 2016. www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf. Dostęp 9 maja 2016 r.
21. Moura M, Liberal R, Cardoso H. Management of autoimmune hepatitis: focus on pharmacologic treatments beyond corticosteroids. World J Hepatol. 2014;6(6):410-418.