The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C

Abstract

The objective of this study is to evaluate the impact of cold ischemia time (CIT) on delayed graft function (DGF) and acute rejection (AR) among deceased donor kidney transplants. Analizie retrospektywnej poddano dokumentację medyczną 111 chorych, u których w okresie od listopada 1994 r. do lipca 2009 r. wykonano przeszczepienie nerki od zmarłego dawcy. DGF obserwowano u 54% chorych, a częstość występowania AR w pierwszym roku po transplantacji wynosiła 9,9%. Częstość występowania DGF była większa wśród pacjentów z dłuższym CIT. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy CIT a epizodami AR. Większa masa ciała biorców i dawców, wcześniejsze przetoczenia krwi i zaawansowany wiek dawcy były związane z występowaniem DGF. Pacjenci z DGF mieli wyższe stężenie kreatyniny w surowicy w pierwszym, trzecim i piątym roku życia. Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy masą ciała biorcy a klirensem kreatyniny w pierwszym roku. CIT odgrywa istotną rolę w rozwoju DGF jako modyfikowalny czynnik ryzyka. Ponadto dawcy w zaawansowanym wieku i z większą masą ciała, a także biorcy z większą masą ciała i przetoczeniami krwi w wywiadzie są narażeni na ryzyko rozwoju DGF. Zapobieganie DGF może przyczynić się do poprawy funkcji przeszczepu w pierwszym, trzecim i piątym roku oraz skrócenia pobytu w szpitalu.

How to cite this article:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6

Jak cytować ten URL:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Available from: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865

Introduction

Cold ischemia time (CIT) has a crucial role in the success of kidney transplantation from deceased donors. Ostre odrzucanie (AR) i opóźniona funkcja przeszczepu (DGF) są dwoma ważnymi czynnikami, których należy unikać we wczesnym okresie po transplantacji. DGF zostało zdefiniowane jako konieczność dializowania w ciągu pierwszego tygodnia po transplantacji. Częstość występowania DGF waha się od 10% do 40%, a wpływ na nią mają zarówno czynniki immunologiczne, jak i nieimmunologiczne. U biorców z DGF obserwuje się niższe wskaźniki przeżycia przeszczepów i gorszą funkcję przeszczepów.
AR definiuje się jako atak immunologiczny przeciwko przeszczepowi po transplantacji. Chociaż częstość występowania AR zmniejszyła się z 50% do 10-15% dzięki zastosowaniu nowych leków immunosupresyjnych w ciągu ostatniej dekady, nadal stanowi on istotny problem dla funkcji przeszczepu we wczesnym i późnym okresie.

Zależność między CIT a DGF została już wcześniej wykazana, ale związek między CIT a AR jest nadal kontrowersyjny. Celem niniejszej pracy była ocena wpływu CIT na DGF i AR po przeszczepieniu nerki od zmarłego dawcy. Ponadto oceniono wpływ CIT, AR i DGF na funkcję przeszczepu w rok, trzy i pięć lat po transplantacji, co czyni to badanie szczególnie ważnym.

Materiały i metody

Wybór pacjentów
Od października 1994 do czerwca 2009 roku 188 pacjentów poddano przeszczepieniu nerki od zmarłego dawcy w Izmir Tepecik Research Hospital, Turcja. Z badania wykluczono przeszczepy wielonarządowe (n = 5), kolejne przeszczepy (n = 6), przeszczepy od dawców nie bijących sercem (n = 2), pacjentów z konwersją z inhibitorów kalcyneuryny (CNI) na inhibitory m-toru (n = 24) oraz pacjentów z niewystarczającą ilością danych (n = 40). Dzięki tym kryteriom wykluczenia mogliśmy skupić się na jednorodnej kohorcie. Dokonano retrospektywnego przeglądu 111 biorców i ich kart dawców. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalny komitet etyczny Szpitala Badawczego Tepecik i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską.
Pobranie narządów i immunosupresja
Wybór dawców został przeprowadzony przez Krajowy System Koordynacji Przeszczepiania Tkanek i Narządów. Wszystkie nerki zostały pobrane od konwencjonalnych, bijących sercem, zmarłych dawców z rozpoznaniem śmierci pnia mózgu. Do pobrania narządów zastosowano standardową technikę chirurgiczną, a jako metodę konserwacji wykorzystano wyłącznie zimne przechowywanie. Roztwór University of Wisconsin (UW) był jedynym płynem konserwującym stosowanym przez cały okres badania.
Chociaż nie jest to przyjęty protokół, globulina antytymocytowa (ATG) była ogólnie stosowana u pacjentów z >3 niedopasowaniami HLA, wiekiem dawcy >60 lat i CIT >24 h. Inni pacjenci otrzymali blokery receptora IL-2 (bazyliksymab lub daklizumab) do terapii indukcyjnej. Tak więc ATG zastosowano u 29% badanych, blokery receptora IL-2 u 44,9%, a połączenie ATG i blokerów receptora IL-2 zastosowano jako leczenie indukcyjne u 26,1% badanych. W pierwszej dobie po transplantacji wszystkim biorcom podawano steroidy w dużych dawkach (dwie dawki po 250 mg). Dawkę prednizolonu zmniejszano stopniowo do 5 mg na dobę, a większość chorych odstawiła prednizolon pod koniec pierwszego roku. W leczeniu podtrzymującym stosowano antymetabolity i inhibitory kalcyneuryny (CNI) (cyklosporyna i takrolimus). Docelowe stężenia cyklosporyny i takrolimusu we krwi wynosiły odpowiednio 250-350 ng/mL i 10-15 ng/mL w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po przeszczepieniu, a następnie odpowiednio 100-175 ng/mL i 6-10 ng/mL.

Dane biorcy i dawcy
Analizowano wiek biorcy, płeć, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), liczbę niedopasowań HLA, czas trwania dializoterapii, DGF, AR, przedoperacyjne poziomy hemoglobiny i poziomy kreatyniny w surowicy w pierwszym, trzecim i piątym roku oraz klirens kreatyniny w pierwszym i piątym roku. Wiek dawcy, płeć, waga, niezgodność HLA i CIT były rejestrowane.
CIT
Zdefiniowano jako czas pomiędzy początkiem przechowywania w niskiej temperaturze a reperfuzją przeszczepu. CIT został pogrupowany do analizy jako 0-10 h, 10-20 h, 20-30 h i ponad 30 h.
DGF
DGF zostało zdefiniowane jako potrzeba dializy w ciągu pierwszego tygodnia po transplantacji.
AR
Biopsja alloprzeszczepu została wykonana w celu oceny epizodów odrzucania. Tylko przypadki potwierdzone biopsją zostały włączone do tego badania. W naszej klinice biopsje protokolarne wykonywane są rutynowo w szóstym miesiącu po transplantacji (rozpoczęto je w 2004 roku). Dodatkowo w przypadkach podejrzanych o odrzucanie wykonywano biopsję diagnostyczną. Pierwszą opcją leczenia AR były trzy bolusy metyloprednizolonu w dawce 500 mg. W leczeniu steroidoopornych odrzuceń stosowano ATG (dawki 1-1,5 mg/kg przez 3-7 dni).
Klirens kreatyniny w pierwszym i piątym roku
Klirens kreatyniny obliczono na podstawie wieku biorcy, płci, masy ciała i stężenia kreatyniny w surowicy wg wzoru Cockrofta-Gaulta.

Analiza statystyczna

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego SPSS (v. 13 for windows). Test chi kwadrat i test t-Studenta zastosowano odpowiednio dla zmiennych ilościowych i dla zmiennych ciągłych. Test U Manna-Whitneya (dwie próby) lub test Kruskala-Wallisa (więcej niż dwie próby) zastosowano do analizy zmiennych o nieprawidłowym rozkładzie. W analizach regresji logistycznej uwzględniono następujące kowarianty: Wiek biorcy i dawcy, CIT, liczba niedopasowań HLA, DGF (nieobecny vs. obecny) i AR (nieobecny vs. obecny). Zmienne ilościowe wyrażone są jako średnia ± odchylenie standardowe. Poziom istotności przyjęto na poziomie P <0,05.

Wyniki

Średni wiek biorcy i dawcy wynosił odpowiednio 35,2 ± 12 i 34 ± 18,7 lat. 65,7% biorców i 69,3% dawców stanowili mężczyźni. Dane demograficzne oraz zmienne związane z transplantacją u dawców i biorców zestawiono w tabeli 1: Dane demograficzne biorcy i dawcy.
Click here to view
CIT
Średni CIT wynosił 14,6 ± 5,6 h (min 4,5 h; max 33 h). Rozkład chorych w zależności od CIT wynosił: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) i >30 h (n = 2). Liczba dawców, u których CIT był krótszy niż 20 h wynosiła 88 (84,6%). Liczba dawców z CIT 10-20 h wynosiła 65 (62,5%).

Krótszy CIT był związany z mniejszą częstością występowania DGF (P = 0,018). Gdy CIT został podzielony na grupy, częstość występowania DGF wynosiła 47,8%, 51,6%, 73,3% i 100% odpowiednio w grupach 10 h, 10-20 h, 20-30 h i ponad 30 h. Chociaż częstość występowania DGF była wyższa w grupach 20-30 h i ponad 30-h CIT, liczby te nie były statystycznie istotne (P = 0,215).
Chociaż poziomy kreatyniny w surowicy były wyższe, a klirens kreatyniny był niższy u biorców w grupie 20-30 h i ponad 30-h CIT, nie były one statystycznie istotne (P = 0,344, P = 0,187, P = 0.295, P = 0,731 i P = 0,606) .

Tabela 2: Wpływ czasu zimnego niedokrwienia na opóźnioną funkcję przeszczepu i epizody ostrego odrzucenia. Click here to view

Zależność pobytu w szpitalu od CIT wykazała, że dłuższy pobyt w szpitalu obserwowano u pacjentów z dłuższym CIT (P = 0,012). Pobyt w szpitalu był szczególnie dłuższy u pacjentów z CIT powyżej 20 h (P = 0,014).
DGF
DGF obserwowano u 54,8% biorców (n = 57), ze średnim czasem trwania 7,8 dnia. Średni CIT wynosił 15,9 ± 6,2 h i 13,3 ± 4,6 h odpowiednio u chorych z DGF i bez DGF. Korelacja pomiędzy CIT a DGF była istotna statystycznie (P = 0,018).
Przy porównaniu DGF z AR częstość występowania AR w grupie DGF-dodatniej wynosiła 8,6%, natomiast w grupie DGF-ujemnej 4,2% (P = 0,358). Wyższe BMI biorcy, waga biorcy i dawcy oraz historia transfuzji krwi były związane z rozwojem DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 i P = 0,036). Częstość występowania DGF była większa u par dawców i biorców w zaawansowanym wieku (P = 0,002 i P = 0,415). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy liczbą niedopasowań HLA a przedoperacyjnym klirensem kreatyniny u biorcy (P = 0,172 i P = 0,234). Pobyt w szpitalu wynosił 19 ± 6 dni i 13 ± 6 dni odpowiednio u pacjentów z i bez historii DGF (P = 0,001).
Wartości kreatyniny w surowicy w pierwszym, trzecim i piątym roku po przeszczepie były niższe u pacjentów bez DGF (P = 0,001, P = 0,001 i P = 0,014). Również wyższe poziomy klirensu krea-tyniny w pierwszym i piątym roku po przeszczepieniu obserwowano u biorców bez DGF (P = 0,132, P = 0,290).
AR
Jeden z biorców (9,9%) miał epizody AR w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu. Zaobserwowano tylko jedną utratę przeszczepu z powodu epizodów AR. Pozostali zareagowali na leczenie AR. CIT, historia transfuzji krwi biorcy, liczba niedopasowań HLA, wybór leczenia indukcyjnego, wiek biorcy i dawcy, waga biorcy i dawcy, BMI biorcy (oceniane dla danych z 52 przypadków), a także choroby współistniejące (nadciśnienie tętnicze: 12, cukrzyca: 5, choroby układu sercowo-naczyniowego: 1, przewlekła obturacyjna choroba płuc: 1, wirusowe zapalenie wątroby typu B: 2) nie miały wpływu na wystąpienie AR. AR nie była również związana z klirensem kreatyniny po roku i pięciu latach oraz stężeniem kreatyniny w surowicy po roku, trzech i pięciu latach. Częstość występowania epizodów AR była większa u pacjentów z DGF, ale dane te nie były istotne statystycznie (P = 0,358). Nie było wyraźnej różnicy w częstości występowania AR wśród biorców leczonych IL-2Ra lub ATG jako leczeniem indukcyjnym (P >0,05).

Czynniki wpływające na stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny
Średni klirens kreatyniny w pierwszym i piątym roku wynosił odpowiednio 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min. 19, maks. 133) i 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min. 22, maks. 138). Stwierdzono istotny wpływ DGF na stężenie kreatyniny w surowicy w pierwszym, trzecim i piątym roku po przeszczepie (P = 0,001, P = 0,001 i P = 0,014). Zaawansowany wiek dawcy był związany z niższym klirensem kreatyniny w pierwszym i piątym roku po przeszczepieniu (P = 0,012 i P = 0,015). Stwierdzono ujemną korelację między masą ciała biorcy a klirensem kreatyniny w pierwszym roku po przeszczepieniu (P = 0,042). AR, CIT i DGF, BMI biorcy i wiek, waga dawcy i niedokrwistość nie miały wpływu na klirens kreatyniny w pierwszym i piątym roku po przeszczepieniu (odpowiednio P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 i P = 0,156). Chociaż wartości kreatyniny w surowicy były wyższe u pacjentów z CIT 20-30 h i powyżej 30 h, korelacje te nie były statystycznie istotne (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 i P = 0.568) .

Rycina 1: Wpływ ostrego odrzucenia i opóźnionej funkcji przeszczepu na funkcję przeszczepu. Kliknij tutaj, aby wyświetlić

Rycina 2. The effect of cold ischemia time on graft function. Click here to view

Dyskusja

Prolonged CIT is a risk factor for DGF, AR and graft loss. W naszym badaniu średni CIT wynosił 14,6 ± 5,5 h. W przypadku nerek, w których CIT jest dłuższy niż 37 h, wykazano negatywny wpływ na funkcję przeszczepu. The Collaborative Transplant Study twierdzi, że CIT krótszy niż 25 h ma minimalny wpływ na przeżycie przeszczepu. Nie potrafili oni jednak przedstawić żadnych analiz weryfikujących te dane. Według danych United Network for Organ Sharing Registry (UNOS) efekt CIT utrzymuje się przez lata, przekraczając średni poziom około 20 h. Jako odzwierciedlenie naszego stanu krajowego, Haberal i wsp. przedstawili efekt CIT w 133 przeszczepieniach nerek u noworodków. Przedstawiał się on następująco: 28% w czasie 0-23 h, 17,4% w czasie 24-35 h, 15,6% w czasie 36-47 h i 39%, gdy CIT był dłuższy niż 48 h. W naszym badaniu 84,7% nerek było poddanych działaniu CIT krótszego niż 20 h, podczas gdy według danych UNOS było to 49%.
Częstość występowania DGF waha się od 10% do 50%. ,,,,, Nerki z CIT dłuższym niż 24 h wiązały się z większym ryzykiem DGF, z częstością występowania 60%. Częstość występowania DGF w naszym badaniu wynosiła 55%.

Czynniki ryzyka związane z DGF były analizowane w badaniach wieloośrodkowych, a wśród zidentyfikowanych czynników znalazły się: związane z dawcą (wiek, nadciśnienie tętnicze, poziom kreatyniny w surowicy, dawca nie bijący sercem); związane z biorcą (niedopasowanie HLA, płeć męska, cukrzyca, poważne problemy hemodynamiczne, poprzednie przeszczepy) oraz CIT. ,, Ostatnie badania wykazały, że CIT był najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia DGF. Czynnikami związanymi z rozwojem DGF były w naszej analizie większa masa ciała biorcy i dawcy oraz zaawansowany wiek dawcy, o czym donoszą również Moreira i wsp. Dodatkowo jako czynnik ryzyka rozwoju DGF zdefiniowaliśmy przetoczenie krwi w wywiadzie. Jak podali wcześniej van der Vliet i wsp., w niniejszym badaniu zaobserwowano szkodliwy wpływ DGF na funkcję przeszczepu nerki. Pacjenci z DGF mieli wyższe stężenie kreatyniny w surowicy w pierwszym, trzecim i piątym roku po przeszczepie. Pacjenci z DGF mieli dłuższy okres pobytu w szpitalu.
W naszej analizie istniała dodatnia korelacja pomiędzy dłuższym CIT a większą częstością występowania DGF; efekty te były szczególnie wyraźnie obserwowane dla nerek z CIT 20-30 godzin i dłuższym niż 30 h. Quroga i wsp. twierdzili, że istnieje specyficzny próg CIT, z którym związany jest rozwój DGF, a ryzyko wzrastało z każdą dodatkową godziną CIT. Slahudeen i wsp. podali, że CIT był najważniejszym czynnikiem ryzyka dla przeżycia przeszczepu w porównaniu z wiekiem dawcy i biorcy, niedopasowaniem HLA, poziomem PRA (Panel Reactive Antibody) i epizodami AR w pierwszych sześciu miesiącach po przeszczepieniu.
Zależność między AR a DGF jest nadal kontrowersyjna. W niektórych badaniach twierdzono, że istnieje istotny związek, podczas gdy w innych twierdzono coś przeciwnego. Podczas DGF epizod AR może być zamaskowany, a czynność nerek może nie być dobrym wskaźnikiem. Brak rozpoznania i leczenia ukrytych epizodów AR zamiast DGF może być przyczyną pogorszenia wyników długoterminowych. W naszym badaniu, chociaż częstość występowania AR była wyższa w grupie DGF-dodatniej, nie było to istotne statystycznie, a negatywny wpływ epizodów AR na funkcję przeszczepu nie został wykazany w niniejszym badaniu.
W ostatniej dekadzie częstość występowania AR zmniejszyła się z 50% do 10-15% dzięki zastosowaniu nowszych leków immunosupresyjnych, takich jak MMF, blokery receptora IL-2 i CNI. W prezentowanym badaniu ogólna częstość występowania AR wynosiła 9,9%. Zastosowanie blokerów receptora IL-2 lub ATG jako leczenia indukcyjnego nie wykazało różnicy w częstości występowania AR. Wyniki te były podobne do wyników metaanalizy opublikowanej przez Webster i wsp.

Wnioski

CIT odgrywa ważną rolę w rozwoju DGF jako modyfikowalny czynnik ryzyka. Ponadto czynnikami zwiększającymi ryzyko rozwoju DGF są dawcy w zaawansowanym wieku, z większą masą ciała oraz biorcy z większą masą ciała i przetoczeniami krwi w wywiadzie. Zapobieganie DGF może przyczynić się do poprawy funkcji przeszczepu w pierwszym, trzecim i piątym roku po przeszczepie, a także skrócić pobyt w szpitalu.
Konflikt interesów
Wszyscy autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów. Badanie zostało przeprowadzone bez żadnego grantu lub wsparcia finansowego.

	Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts. Kidney Int 2004;65: 713-8.
	Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunsuppresion. Transplantation 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
	Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al. Risk factors and consequences of delayed graft function in deceased donor renal transplant patients receiving antithymocyte globulin induction. Transplantation 2008;86:313-20.
	Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Risk factors for delayed renal graft function and their impact on renal transplantation outcome. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
	Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
	Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Delayed graft function: Risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation 1997;63:968-74.
	Su X, Zenios SA, Chakkera H, Milford EL, Chertow GM. Diminishing significance of HLA matching in kidney transplantation. Am J Transplant 2004;4:1501-8.
	Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1689-96.
	Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation: Effect of cold ischemia time and HLA mismatch. Transplant Proc 1999;31:3336-7.
	Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. Predictive factors for delayed graft function (DGF) and its impact on renal graft survival in children: A report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
	Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Risk factors for the development of delayed graft function in deceased donor in renal transplants. Transplant Proc 2009;41:746-8.
	Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
	Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Reduced graft function (with or without dialysis) vs. immediate graft function -comparison of long-term renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
	Brier ME, Ray PC, Klein JB. Prediction of delayed renal allograft function using an artificial neural network. Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
	Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft functionin cadaveric kidney transplants in Brazil: A multicenter analysis. Transplant Proc 2005;37:2746-7.
	Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Delayed graft function in renal transplant recipients: risk factors and impact on 1 year graft function: A single center analysis. Transplant Proc 2009; 41:849-51.
	Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. Influence of CIT-induced DGF on kidney transplant outcomes. Am J Transplant 2011;11:2657-64.
	Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. Long term results of 1047 cadaveric kidney transplantations with special emphasis on initial graft function and rejection. Transplant Int 2000;13:122-8.
	Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function: Risk factors and impact on the outcome of transplantation. Transplant Proc 2011;43:100-5.
	van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. Influence of prolonged cold ischemia time in renal transplantation. Clin Transplant 2011;25:E612-6.
	Cecka JM. Rejestr przeszczepów nerki OPTN/UNOS 2003. Clin Transpl 2003:1-12.
	Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Delayed graft function, acute rejection and outcome after cadaver renal transplantation. The multivariate analysis. Transplantation 1995;59:962-8.
	Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Interleukin 2 receptor antagonists for renal transplant recipeints: A meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2004;77: 166-76.

.