WNIOSKI
W niniejszym badaniu nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w ryzyku śmiertelności ogólnej wśród różnych opcji leczenia, co sugeruje, że na śmiertelność ogólną nie ma istotnego wpływu wybór sulfonylomocznika. Jednak w subanalizie pacjentów z udokumentowaną CAD zaobserwowano trend w kierunku zwiększonego ryzyka śmiertelności ogólnej w przypadku gliburydu w porównaniu z glimepirydem (iloraz zagrożeń 1,36 ) oraz zaskakująco trend w kierunku zwiększonego ryzyka śmiertelności w przypadku specyficznego dla SUR1 sulfonylomocznika glipizydu w porównaniu z glimepirydem (1.39 ), zaobserwowano, sugerując, że glimepiryd może być preferowanym sulfonylomocznikiem u osób z podstawową CAD.
Chociaż w badaniu nie stwierdzono oczywistej różnicy w ryzyku śmiertelności między pacjentami leczonymi określonymi sulfonylomocznikami, nadal możliwe jest, że pewne różnice w śmiertelności mogą rzeczywiście istnieć. W subanalizie dotyczącej CAD było znacznie mniej pacjentów, a wyniki wykazały silny trend w kierunku zmniejszonego ryzyka w przypadku glimepirydu. Jest całkiem możliwe, że większa liczebność próby pozwoliłaby na wykrycie istotnej różnicy. Jednak nie byłoby właściwe przeprowadzanie obliczeń mocy post hoc, ponieważ nieistotne wartości P będą miały tendencję do wiązania się z niską mocą, nawet jeśli wielkość próby była odpowiednia (15). Klinicznie znacząca różnica w śmiertelności wydawałaby się mało prawdopodobna w głównej analizie wszystkich pacjentów, biorąc pod uwagę dużą wielkość próby. Szacunki punktowe (współczynniki zagrożenia) były wszystkie bardzo bliskie 1.
Znaczna wieloliniowość w modelu regresji może powodować błędne wnioski dotyczące związku między poszczególnymi zmiennymi (np. Typem sulfonylomocznika) a wynikiem zainteresowania. Obliczyliśmy współczynniki inflacji wariancji dla porównań sulfonylomoczników. Współczynniki inflacji wariancji wahały się od 1,93 do 1,95 w całej kohorcie i od 2,35 do 2,40 w podzbiorze pacjentów z udokumentowaną CAD, co według Snee (16) sugeruje, że istotna wieloliniowość jest mało prawdopodobna.
W literaturze istnieje rozbieżność dotycząca ryzyka śmiertelności (ogólnej lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych) z określonymi sulfonylomocznikami. W jednym z ostatnich doniesień nie stwierdzono istotnych (istotnych statystycznie) różnic w śmiertelności 30-dniowej lub jednorocznej u osób stosujących różne sulfonylomoczniki po zawale mięśnia sercowego (chociaż stosowanie gliklazydu w monoterapii wykazało tendencję do mniejszej śmiertelności), co sugeruje, że wybór sulfonylomocznika nie ma istotnego wpływu na śmiertelność (17). Khalangot i wsp. (18) stwierdzili jednak, że śmiertelność całkowita była niższa w przypadku leczenia gliklazydem i glimepirydem w porównaniu z leczeniem glibenklamidem (gliburid) (odpowiednio 0,33 , P < 0,001, i 0,605 , P < 0,01), jak również zmniejszona śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w przypadku gliklazydu w porównaniu z glibenklamidem (gliburid) (0,29 , P < 0,001). Oszacowania punktowe (współczynniki zagrożenia) różnią się znacznie między analizami przeprowadzonymi przez Horsdal i wsp. (17) i nas samych w porównaniu z analizą przeprowadzoną przez Khalangot i wsp. (18), prawdopodobnie dlatego, że Khalangot i wsp. dostosowali się do niewielu zmiennych, z których wiele mogło powodować konfundację.
Istnieje wiele proponowanych mechanizmów zwiększonego ryzyka śmiertelności z określonymi sulfonylomocznikami. Pomimo zróżnicowanego wpływu poszczególnych sulfonylomoczników na receptory SUR i prekondycjonowanie niedokrwienne mięśnia sercowego, istnieją również zróżnicowane efekty dotyczące ryzyka hipoglikemii, niezależne od ich właściwości wiążących SUR, co może wpływać na śmiertelność (13). Wśród sulfonylomoczników badanych w naszej analizie, gliburyd jest najczęstszym środkiem związanym z udokumentowaną hipoglikemią (19). Wykazano, że gliburyd w większym stopniu niż glimepiryd nadal stymuluje wydzielanie insuliny w warunkach głębokiej hipoglikemii (20), częściowo dlatego, że gliburyd gromadzi się w komórce β (21), w przeciwieństwie do innych sulfonylomoczników, przedłużając wydzielanie insuliny. Tak więc hipoglikemia może odgrywać dominującą rolę w zwiększaniu ryzyka śmiertelności (bardziej niż różna selektywność i wpływ na receptory SUR oraz prekondycjonowanie niedokrwienne), o czym wcześniej donoszono w przypadku sulfonylomoczników, zwłaszcza w porównaniu z metforminą (14,22⇓-24). Poza zwiększonym ryzykiem hipoglikemii udokumentowanym w przypadku gliburydu (oraz różnicami w innych właściwościach farmakologicznych charakterystycznych dla poszczególnych sulfonylomoczników: swoistości SUR i wpływu na niedokrwiony mięsień sercowy), glipizyd, glimepiryd i gliburyd mają ogólnie bardzo podobne profile działań niepożądanych.
Bieżące badanie ma ograniczenia właściwe dla większości badań retrospektywnych. Analiza opierała się na narażeniu na lek na podstawie początkowej recepty wprowadzonej do EHR; nie ma jednak dokumentacji dotyczącej zgodności z przepisanym lekiem. Przepisany lek na linii podstawowej określił, do której grupy lekowej należał pacjent; jednak czasy ekspozycji na lek po linii podstawowej są nieznane. Obecne procedury praktyki klinicznej sugerują, że bardziej prawdopodobne jest dodanie dodatkowych środków do leku podstawowego niż zmiana z jednej klasy leków na inną lub z jednego sulfonylomocznika na inny. Około 70% kohorty pozostało na jednym leku (lek podstawowy) przez cały czas ich pobytu w kohorcie.
Grupy leków w naszym badaniu nie były zrównoważone w odniesieniu do zmiennych wyjściowych i czynników ryzyka; jednak analiza wielozmienna dostosowała się do różnic w zmiennych wyjściowych i czynnikach ryzyka, które miały największe znaczenie w odniesieniu do ryzyka śmiertelności. Chociaż niektóre zmienne mogły się zmienić w czasie, nie spodziewalibyśmy się, że zmiany te faworyzowałyby jeden konkretny sulfonylomocznik w porównaniu z innym (poza nieodłącznymi cechami poszczególnych środków). Niemniej jednak, nie mogliśmy dostosować się do różnic w niemierzonych zmiennych lub cechach.
Monoterapia sulfonylomocznikiem nie była randomizowana w obecnym badaniu, więc stronniczość wyboru może być obecna. Możliwe jest, że jeden sulfonylomocznik został wybrany zamiast innego z powodu kosztów (Food and Drug Administration nie zatwierdziła pierwszej formuły generycznej glimepirydu do listopada 2005 roku), wieku pacjenta, zmniejszonego współczynnika filtracji kłębuszkowej, ryzyka hipoglikemii lub postrzeganego różnego wpływu na kondycjonowanie niedokrwienne mięśnia sercowego. Jednakże, chociaż wiek i niewydolność nerek wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, w analizie wieloczynnikowej uwzględniono różnice w wyjściowym wieku i czynności nerek, więc nie powinno to wyjaśniać wyników. Aby wziąć pod uwagę fakt, że generyczny glimepiryd nie był dostępny przez cały czas trwania naszego badania, dostosowaliśmy status społeczno-ekonomiczny, włączając medianę dochodu gospodarstwa domowego oszacowaną na podstawie danych o kodach pocztowych ze spisu ludności z 2000 roku w analizie wielowariantowej.
Mocne strony badania obejmują dużą kohortę pacjentów śledzonych do 8 lat i efekt leków w świecie rzeczywistym w zróżnicowanej populacji pacjentów. Ponadto dostosowaliśmy się do wielu zmiennych linii podstawowej (dokładnie uchwyconych przez EHR), które mają istotny wpływ na śmiertelność. Co więcej, powiązanie naszych wyników z SSDI pozwoliło nam uchwycić śmiertelność u pacjentów, którzy utracili możliwość obserwacji w EHR.
Nasze wyniki nie zidentyfikowały zwiększonego ryzyka śmiertelności wśród poszczególnych sulfonylomoczników (gliburydu, glipizydu lub glimepirydu) w całej kohorcie, ale znalazły dowody na tendencję w kierunku ogólnego zmniejszenia śmiertelności w przypadku glimepirydu u osób z udokumentowaną CAD, co sugeruje, że glimepiryd może być preferowanym sulfonylomocznikiem u osób z podstawową CAD. W literaturze można znaleźć sprzeczne wyniki dotyczące tego, czy zwiększone ryzyko śmiertelności ogólnej (lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych) towarzyszy różnym sulfonylomocznikom (12,17,18). Rozbieżność ta przemawiałaby za przeprowadzeniem prospektywnych badań w celu ustalenia, czy różnice we właściwościach farmakologicznych poszczególnych sulfonylomoczników przekładają się na różnice w ryzyku niekorzystnych następstw sercowo-naczyniowych i śmiertelności ogólnej, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej CAD.
.