Abstract
Hashimoto’s thyroiditis (HT) and Graves’ disease (GD) are the 2 most common autoimmune disease processes affecting the thyroid gland. Związek między nimi jest złożony i nie do końca zrozumiały. Istnieją teorie, że HT i GD to dwa odrębne procesy chorobowe ze względu na unikalne różnice genetyczne wykazane w badaniach genomu. Z drugiej strony, na podstawie występowania zarówno HT, jak i GD u bliźniąt jednojajowych i w tej samej rodzinie, uważa się, że stanowią one dwa krańce tego samego spektrum. W niniejszej pracy opisano przypadek 3 pacjentów, u których wystąpiła tyreotoksykoza spowodowana zarówno GD, jak i HT. U wszystkich pacjentów początkowo występowała tyreotoksykoza spowodowana GD, leczona lekami przeciwtarczycowymi, po których nastąpiło przejściowe ustąpienie objawów. Następnie u wszystkich pacjentów wystąpił nawrót tyreotoksykozy w postaci hezytoksykozy spowodowanej HT, a w końcu u wszystkich rozwinęła się tyreotoksykoza spowodowana GD, wymagająca leczenia radioablacyjnego.
1. Wprowadzenie
Zapalenie tarczycy typu Hashimoto (HT) i choroba Gravesa-Basedowa (GD) są 2 autoimmunologicznymi chorobami tarczycy, które stanowią większość nabytych zaburzeń czynności tarczycy w populacji dziecięcej. Sugeruje się, że są to 2 całkowicie odrębne procesy chorobowe ze względu na unikalne różnice genetyczne wykazane w badaniach genomu. Z drugiej strony, na podstawie występowania HT i GD u bliźniąt jednojajowych i w tej samej rodzinie, uważa się, że stanowią one dwa krańce tego samego spektrum. Wspólnym mechanizmem ich rozwoju jest utrata tolerancji na liczne antygeny tarczycowe, w tym receptor TSH (TSHR), tyreoglobulinę i peroksydazę tarczycową. Prowadzi to do infiltracji tarczycy przez limfocyty T, która może przebiegać dwiema odrębnymi drogami, w zależności od równowagi między komórkami T-helper 1 (Th1) i T-helper 2 (Th2). Th1-komórkowa autoimmunizacja prowadzi do apoptozy komórek tarczycy i niedoczynności tarczycy w HT, podczas gdy nadreaktywna Th2-mediowana odpowiedź humoralna przeciwko TSHR z przeciwciałami stymulującymi skutkuje tyreotoksykozą GD .
Choć dokładna częstość występowania HT w populacji dziecięcej nie jest znana, jest ona znacznie częstsza niż GD . Ponieważ prezentacja jest zwykle bezobjawowa, diagnoza jest często dokonywana przypadkowo przez rutynowe badania biochemiczne. Klinicznie, HT może występować z twardym, nie wolem i czasami z klinicznymi dowodami niedoczynności tarczycy. Rzadko, HT może wystąpić z Hashitoxicosis, która jest przemijającą formą tyreotoksykozy, która wynika z uwalniania preformowanego hormonu tarczycy z powodu zapalnego zniszczenia komórek tarczycy . Ponieważ stan zapalny ustępuje, a uwalnianie hormonów tarczycy nie jest związane z ciągłą stymulacją TSHR, ustępowanie choroby następuje zwykle w ciągu kilku miesięcy. Jest to zwykle bezobjawowe, z typowymi tylko łagodnymi objawami klinicznymi tyreotoksykozy, jeśli są obecne .
Although GD jest znacznie mniej częste niż HT, z częstością występowania około 1 : 10,000, jest najczęstszą przyczyną tyreotoksykozy w populacji dziecięcej . Klinicznie, GD może objawiać się twardym, nietwardym wolem, oftalmopatią, drżeniem obwodowym, powikłaniami języka, tachykardią i/lub nadciśnieniem tętniczym .
Diagnoza HT jest potwierdzona obecnością przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO Ab) i przeciwciał przeciwko tyreoglobulinie (anty-TG Ab) . Diagnostyka GD opiera się na identyfikacji autoprzeciwciał TSHR, które są mierzone za pomocą 2 różnych testów. Pierwszym z nich jest test radioreceptorowy, który mierzy zdolność autoprzeciwciał TSHR do konkurowania z radioznakowanym hormonem stymulującym tarczycę (TSH) o wiązanie się z TSHR. Są one powszechnie określane jako immunoglobuliny hamujące wiązanie TSH (TBII). Drugim testem diagnostycznym jest test biologiczny, który mierzy zdolność autoprzeciwciał TSHR do stymulowania aktywności TSHR poprzez produkcję cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) . Przeciwciała te, znane jako immunoglobuliny stymulujące tarczycę (TSIG), są bezpośrednią przyczyną tyreotoksykozy w GD.
Co ciekawe, anty-TPO Ab i anty-TG Ab mogą być wykryte nawet u 70% pacjentów z GD, oprócz przeciwciał TBII i TSIG w momencie diagnozy . Jednakże, odwrotnie nie jest prawdziwe w HT, gdzie tylko przeciwciała TPO i/lub TG są zazwyczaj podwyższone.
Opisujemy 3 pacjentów, u których wystąpiła biochemiczna i kliniczna tyreotoksykoza spowodowana GD, a następnie po przypuszczalnym samoistnym ustąpieniu początkowej tyreotoksykozy wystąpił nawrót biochemicznej tyreotoksykozy spowodowany Hashitoxicosis, po którym nastąpił trzeci okres biochemicznej i klinicznej tyreotoksykozy spowodowanej GD.
2. Prezentacja przypadku
Przypadek 1. U 15-letniej kobiety rozpoznano tyreotoksykozę na podstawie podwyższonego stężenia wolnej T4 (FT4) wynoszącego 2,4 ng/dl (0,9-1,4) i obniżonego stężenia TSH wynoszącego 0,02 mIU/l (0,5-4,3), stwierdzonego podczas badania w związku z nieregularnymi miesiączkami. Badania dodatkowe wykazały podwyższone stężenie anty-TPO Ab (180 IU/mL) (0-35) i anty-TG Ab (136 IU/mL) (0-20); TBII było podwyższone o 22% (≤16), a TSIG mieściło się w zakresie normy (119%) (≤125). W badaniu fizykalnym stwierdzono jedynie jędrne, niewzruszone wole. Wychwyt i skanowanie tarczycy I123 wykazały zwiększony wychwyt 4-godzinny w 34% (5-15%) i 24-godzinny w 62% (15-35%).
Tyrotoksykoza spowodowana GD została rozpoznana, ale nie była leczona z powodu braku istotnych objawów. Po 6 miesiącach doszło do pogorszenia biochemicznej tyreotoksykozy połączonej z kołataniem serca, bezsennością, utratą masy ciała, powięziami języka, drżeniem obwodowym, tachykardią i nadciśnieniem tętniczym. Badania wykazały szczyt FT4 10,4 ng/dL i stłumione TSH 0,01 mIU/L. Poziom przeciwciał TBII wzrósł do 49%, a TSIG był dodatni w 158%. Rozpoczęto terapię metimazolem (MMI), uzyskując biochemiczne i kliniczne ustąpienie objawów tyreotoksykozy w ciągu 2 miesięcy. Po 18 miesiącach terapii, przy ujemnych przeciwciałach GD, odstawiono MMI w celu oceny samoistnego ustąpienia choroby. Po 4 miesiącach od odstawienia MMI pacjentka pozostawała w stanie biochemicznej i klinicznej eutyreozy. Biochemiczna tyreotoksykoza bez objawów klinicznych rozwinęła się po 4 miesiącach (szczyt FT4 2,4 ng/dL i TSH 0,01 mIU/mL), przy powtórnym oznaczeniu przeciwciał anty-TPO i TG odpowiednio na poziomie >1000 IU/mL i 147 IU/mL, a TBII i TSIG pozostały ujemne. Powtórne badanie i skanowanie tarczycy wykazało niski 4-godzinny wychwyt 2,5% i niski 24-godzinny wychwyt 2,3%. Z powodu łagodnego charakteru i przewidywanego przemijającego przebiegu nie rozpoczęto leczenia przeciwtarczycowego.
Po 6 tygodniach rzeczywiście rozwinęła się pierwotna niedoczynność tarczycy (FT4 0,6 ng/dL i TSH 25,66 mIU/ml), w związku z którą rozpoczęto terapię zastępczą tyroksyną. W ciągu 3 miesięcy rozpoznano jednak kliniczną i biochemiczną tyreotoksykozę, która mimo zaprzestania terapii uległa pogorszeniu (szczyt FT4 3,9 ng/dL, TSH 0,01 mIU/mL). Powtórne badanie wychwytu I123 tarczycy wykazało podwyższony wychwyt 4-godzinny i 24-godzinny, odpowiednio 34% i 62%. ablacja radiojodem (RAI) została przeprowadzona z powodzeniem, przy czym po ponownym rozpoczęciu leczenia substytucyjnego tyroksyną w ciągu 2 miesięcy rozwinęła się pierwotna niedoczynność tarczycy.
Przypadek 2. 14-letni mężczyzna zgłosił się z 2-miesięcznym wywiadem dotyczącym kołatania serca, nerwowości, bezsenności, nietolerancji ciepła i utraty wagi o 10 funtów. W badaniu wstępnym stwierdzono wole guzowate, powikłania języka, drżenie obwodowe, wzmożone głębokie odruchy ścięgniste, tachykardię i nadciśnienie tętnicze. Na podstawie wFT4 wynoszącego 5,6 ng/dL, TSH <0,01 mIU/mL, dodatniego TBII w 34% (≤16) i TSIG w 130% (≤125) rozpoznano tyreotoksykozę spowodowaną GD; anty-TPO Ab i anty-TG Ab były dodatnie odpowiednio w 107 IU/mL (<35) i 90 IU/mL (<20). Zastosowano u niego terapię MMI, którą przerwano po 24 miesiącach, po czym przez 12 miesięcy pozostawał klinicznie i biochemicznie w stanie eutyreozy.
Pomimo braku objawów, badania kontrolne ujawniły biochemiczną tyreotoksykozę (szczyt FT4 3,9 ng/dL i TSH 0,01 mIU/mL), z poziomami anty-TPO i anty-TG Ab odpowiednio 308 IU/mL i 147 IU/mL oraz ujemnymi poziomami przeciwciał TBII i TSIG. Wychwyt i skanowanie tarczycy I123 wykazało niski 4-godzinny wychwyt 3% i 24-godzinny wychwyt 5%. Rozpoznano wówczas hezytoksykozę, ale nie wymagała ona leczenia. Jednakże późniejsze monitorowanie kliniczne i biochemiczne wykazało wzrost poziomu FT4 z towarzyszącym rozwojem klinicznej tyreotoksykozy. Powtórne badanie tarczycy wykazało podwyższone wartości 4-godzinnego i 24-godzinnego wychwytu odpowiednio 70% i 82%. Poddano go RAI, po której w ciągu 1 miesiąca rozwinęła się niedoczynność tarczycy, od tego czasu jest leczony substytucyjnie tyroksyną.
Przypadek 3. Braterska siostra bliźniaczka przypadku przedstawiła się w wieku 17 lat na naszej izbie przyjęć z nerwowością, niepokojem, powikłaniami języka, drżeniem obwodowym oraz nadciśnieniem i tachykardią. Badania wykazały skrajnie podwyższone FT4 na poziomie >7,77 ng/dL (0,9-1,8) przy TSH stłumionym na poziomie 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); TSIG była dodatnia w 432% (<140) i TBII w 83,2% (≤16), z dodatnim anty-TPO Ab na poziomie 606 IU/mL (<35); anty-TG Ab była ujemna. U pacjentki rozpoznano tyreotoksykozę spowodowaną GD, z powodu której rozpoczęto terapię MMI. Po 18 miesiącach leczenia, przy ujemnych przeciwciałach TSIG i TBII, rozpoczęto próbę odstawienia MMI. Bez MMI pacjentka pozostawała klinicznie i biochemicznie w stanie eutyreozy przez okres 12 miesięcy, w którym to czasie rozwinęła się biochemiczna tyreotoksykoza. FT4 osiągnęło wartość szczytową 3,0 ng/dL, a TSH uległo supresji do 0,002 mIU/mL. Anty-TPO Ab pozostała dodatnia na poziomie 612 IU/mL, a poziomy TSIG i TBII były nadal ujemne. Pacjentka pozostawała bezobjawowa. Skanowanie i wychwyt I123 tarczycy wykazało niski 4-godzinny wychwyt 2,9% (5-15) i niski 24-godzinny wychwyt 4,7% (10-35), co sugeruje Hashitoxicosis. Następnie u pacjentki wystąpiły kliniczne objawy tyreotoksykozy ze szczytowym stężeniem FT4 wynoszącym 7,4 ng/dl i stłumionym TSH na poziomie 0,001 mIU/mL. TSIG i TBII były teraz dodatnie odpowiednio w 506% i 78,3%, a anty-TPO Ab było dodatnie w >900 IU/mL. Ponownie zastosowano MMI z powodu nawrotu tyreotoksykozy spowodowanej GD, a następnie RAI, po tym jak powtórne badanie wychwytu I123 tarczycy wykazało podwyższony wychwyt 4-godzinny i 24-godzinny, odpowiednio 66% i 68%. W następstwie RAI rozwinęła się u niej pierwotna niedoczynność tarczycy, którą leczono terapią zastępczą tyroksyną.
3. Dyskusja
To są trzy bardzo interesujące pacjentki, u których wystąpiły 3 fazy tyreotoksykozy, początkowo z tyreotoksykozą zarówno biochemiczną, jak i kliniczną z powodu GD, następnie po wyłączeniu terapii MMI nastąpił nawrót tyreotoksykozy biochemicznej tylko z powodu Hashitoxicosis, a następnie ponownie z tyreotoksykozą zarówno biochemiczną, jak i kliniczną z powodu GD.
Dokładny związek między HT i GD nadal jest przedmiotem dyskusji. Zostały one zasugerowane, aby być 2 oddzielne procesy chorobowe częściowo w oparciu o badania skanowania całego genomu u ludzi, które ujawniły unikalne różnice między loci związanych z HT i GD . Alternatywnie, są one uważane za dwa końce tego samego spektrum. Jest to oparte na raportach, które opisują występowanie HT w jednym i GD w drugim z bliźniąt monozygotycznych, występowanie HT i GD w tej samej rodzinie, a HT po GD u tego samego pacjenta .
Nie można argumentować, że Hashitoxicosis, a nie GD była przyczyną początkowej tyreotoksykozy u wszystkich 3 pacjentów. Na podstawie ciężkości tyreotoksykozy, obecności objawów klinicznych i oznak, potrzeby leczenia farmakologicznego, czasu trwania tyreotoksykozy i obecności dodatnich przeciwciał TSIG i TBII, uzasadnione jest stwierdzenie, że etiologią początkowej tyreotoksykozy była GD.
Nawrót tyreotoksykozy, związany z obecnością przeciwciał HT, gdy przeciwciała GD pozostały ujemne, i łagodny przebieg związany z brakiem objawów klinicznych i oznak, wszystkie sugerowały Hashitoxicosis, a nie GD. Ponadto, powtórzenie wychwytu I123 i skany ujawniły wychwyt wskazujący na zapalenie tarczycy związane z HT, a nie zwiększony wychwyt diagnostyczny dla GD.
Innym możliwym, ale mało prawdopodobnym wyjaśnieniem, przynajmniej dla przejścia od tyreotoksykozy do ostatecznej niedoczynności tarczycy u pacjentów, mogło być wystąpienie autoprzeciwciał TSHR w GD, które hamują wiązanie TSH do TSHR (przeciwciała blokujące TSHR lub immunoglobuliny blokujące stymulację TSH) z następową niedoczynnością tarczycy. Jednak nie tylko obecność tych przeciwciał jest niezwykle rzadkim zjawiskiem biochemicznym, ale również negatywne wyniki testów TBII w tym czasie sugerowały brak tych i innych autoprzeciwciał TSHR.
Uważamy, że to doniesienie jest ważne, ponieważ nie tylko jest to pierwsze doniesienie o tyreotoksykozie z powodu GD, następnie z powodu Hashitoxicosis, a następnie z powodu GD u tych samych osób, ale również współwystępowanie tych 2 procesów autoimmunologicznych podkreśla koncepcję, że nie są to oddzielne procesy, ale części tego samego spektrum autoimmunologicznego.
Interesy konkurencyjne
Autorzy deklarują, że nie mają konkurencyjnych interesów.