Abstract
W artykule dokonano przeglądu literatury odnoszącej się do wpływu stanu przedrzucawkowego nie tylko na matkę, ale szczególnie na dzieci. Zwrócono uwagę na wyższe ciśnienie tętnicze u dzieci urodzonych przez matki w stanie przedrzucawkowym w porównaniu z grupą kontrolną, ich zwiększoną skłonność do udarów mózgu, obniżenie zdolności poznawczych oraz podatność na depresję. Podkreśla się mechanizmy, które mogą wywoływać te zmiany, szczególnie niewydolność naczyń łożyska i wynikające z niej hipoksyjne i prozapalne środowisko, w którym rozwija się płód. Postawiono hipotezę, że te zmiany w środowisku płodowo-łożyskowym powodują epigenetyczne programowanie dziecka w kierunku większej skłonności do chorób naczyniowych. Głównym zaleceniem przeglądu jest to, że w granicach etycznych, dokumentacja medyczna osób urodzonych przez matki z preeklamacją powinna wyraźnie wskazywać na to zdarzenie i powinna być udostępniona osobom dotkniętym chorobą, aby można było wprowadzić środki zapobiegające powikłaniom naczyniowym i zmiany stylu życia, które mogą złagodzić te ostatnie.
1. Wprowadzenie
Ciąża jest stanem przejściowym, ale gdy jest powikłana stanem przedrzucawkowym, ma trwałe skutki zarówno dla matki, jak i dla dziecka. Ten artykuł opisuje krótko- i długoterminowe konsekwencje stanu przedrzucawkowego zarówno dla matki jak i dziecka, z naciskiem na podatność dzieci na choroby naczyniowe i zaburzenia poznawcze, oraz podsumowuje potencjalne mechanizmy patofizjologiczne w grze. Ma to również na celu ujawnienie potrzeby łatwiejszej identyfikacji osób, których matki były w stanie przedrzucawkowym, aby można było wprowadzić środki zapobiegawcze w celu uniknięcia powikłań w postaci chorób naczyniowych.
Praca jest wynikiem wielokrotnego przeszukiwania literatury w PubMed i innych wyszukiwarkach obejmujących okres od 2000 do 2012 roku. Preferowane były metaanalizy i duże badania ankietowe dotyczące zdrowia. Artykuły cytowane w tej pracy zostały wybrane, ponieważ przyczyniły się do zrozumienia szerszego obrazu wyłaniającego się na temat znaczenia stanu przedrzucawkowego jako długoterminowego zagrożenia dla zdrowia matki i dziecka.
2. Definicja i częstość występowania stanu przedrzucawkowego
Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów definiuje stan przedrzucawkowy jako nadciśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem krwi 140 mm/Hg lub wyższym lub rozkurczowym ciśnieniem krwi 90 mm/Hg lub wyższym, które występuje po 20 tygodniu ciąży u kobiety z wcześniej prawidłowym ciśnieniem krwi. Nadciśnienie musi być połączone z białkomoczem, definiowanym jako wydalanie z moczem 0,3 g białka lub więcej w 24-godzinnej zbiórce moczu. Coraz częściej uważa się, że stan przedrzucawkowy jest chorobą ogólnoustrojową, która ma zarówno krótko- jak i długoterminowe konsekwencje dla matki i potomstwa. Istnieje również obawa, że częstość występowania i rozpowszechnienie stanu przedrzucawkowego wzrasta w społeczeństwie wraz ze wzrostem niektórych znanych czynników ryzyka tego stanu.
Na całym świecie, częstość występowania stanu przedrzucawkowego waha się od 3 do 8% wszystkich ciąż. Częstość ta jednak wydaje się różnić w zależności od lokalizacji i pochodzenia etnicznego. W dużym badaniu przeprowadzonym na prawie milionie kobiet z Nowego Jorku, częstość występowania stanu przedrzucawkowego wynosiła 3.2%. Powiązanie tego zdarzenia z pochodzeniem etnicznym wykazało, że kobiety z Indii Wschodnich miały najniższe ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego (1,4%), a Meksykanki najwyższe (5,0%). Badanie ECLAXIR we Francji wykazało, że pochodzenie afrykańskie było czynnikiem ryzyka dla stanu przedrzucawkowego.
3. Czynniki ryzyka i predyspozycje do wystąpienia stanu przedrzucawkowego
Kobiety w zaawansowanym wieku ciążowym częściej zapadają na stan przedrzucawkowy niż kobiety młodsze. Badania przeprowadzone w Finlandii wykazały, że poniżej 35 roku życia odsetek kobiet ze stanem przedrzucawkowym wynosił 6.4%, ale u kobiet powyżej 35 roku życia wzrósł do 9.4%. Badania te wykazały również inne powiązania ze stanem przedrzucawkowym, takie jak wskaźnik masy ciała (BMI) powyżej 25 oraz częstsze występowanie cukrzycy ciążowej i przewlekłego nadciśnienia. Potwierdziły to dwa ostatnie badania, jedno z nich obejmowało 220 pacjentek z Arabii Saudyjskiej i wykazało, że pacjentki z cukrzycą ciążową miały znacząco wyższą częstość występowania stanu przedrzucawkowego, jak również przedwczesnego porodu, a także badanie 2 056 ciąż z Kataru, które wykazało, że częstość występowania stanu przedrzucawkowego wynosiła 7,3% u kobiet z cukrzycą ciążową i 3,8% u kobiet bez cukrzycy ciążowej. Z kolei duże norweskie badanie, które objęło ponad 200 kobiet rodzących w latach 1967-2008, wykazało, że częstość występowania stanu przedrzucawkowego wzrastała z czasem bardziej u kobiet młodszych niż starszych. Inne badanie z USA wykazało, że nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy w poprzedniej ciąży, BMI powyżej 30 i rasa afroamerykańska były czynnikami predykcyjnymi późnego stanu przedrzucawkowego po porodzie, a badanie z Tajwanu potwierdziło, że podwyższone BMI zwiększało ryzyko cukrzycy ciążowej, stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu. W grupie nastolatek, zdefiniowanych jako matki w wieku ≤18 lat, 8,9% rozwinęło stan przedrzucawkowy, a najsilniejsze związki występowały z BMI powyżej 40 i zwiększonym przyrostem masy ciała w ciąży. Tak więc, podwyższone BMI i cukrzyca ciążowa są czynnikami ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego u matki.
4. Konsekwencje stanu przedrzucawkowego dla matki
Mimo, że stan przedrzucawkowy jest zjawiskiem przejściowym, istnieją zarówno ostre jak i długotrwałe konsekwencje dla matki dotkniętej tym stanem. Stan ten wiąże się ze znaczną śmiertelnością, a czarne kobiety były 3,1 razy bardziej narażone na śmierć z powodu tego stanu niż kobiety białe. U matek, które przeżyją, istnieje szereg krótko- i długoterminowych konsekwencji stanu przedrzucawkowego.
4.1. Krótkoterminowe konsekwencje stanu przedrzucawkowego dla matki
4.1.1. Naczyniowe
Kobiety, które miały ciążę powikłaną stanem przedrzucawkowym, mają zwiększone ryzyko udaru przedporodowego. To poważne powikłanie ciąży było związane z wcześniejszą historią migreny i cukrzycy ciążowej. Pewien wgląd w patofizjologię zwiększonego ryzyka udaru uzyskano na podstawie badania 40 kobiet z nieleczonym stanem przedrzucawkowym, które porównano z 40 zdrowymi kobietami w ciąży. Kobiety z nieleczonym stanem przedrzucawkowym wykazywały zwiększony rzut serca i objętość wyrzutową serca, jak również zwiększony systemowy opór naczyniowy, co doprowadziło autorów do wniosku, że nadciśnienie związane z nieleczonym stanem przedrzucawkowym jest spowodowane zwiększonym rzutem serca i łagodnym zwężeniem naczyń z obniżoną funkcją rozkurczową. Potwierdziło to ostatnie badanie echokardiograficzne. Khalil i współpracownicy, w badaniu przesiewowym, wykazali, że kobiety, u których rozwija się stan przedrzucawkowy, mają wyższe skurczowe ciśnienie krwi w aorcie i sztywność tętnic, które są widoczne od pierwszego trymestru ciąży. Ponadto ryzyko udaru mózgu jest większe, gdy ciąża jest związana z ostrą mikroalbuminurią przy braku wcześniej istniejącej choroby nerek, a związek utrzymuje się nawet po dostosowaniu do ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego .
4.1.2. Nienaczyniowe
W fazie stanu przedrzucawkowego można zaobserwować szereg dodatkowych klinicznie istotnych pozanaczyniowych konsekwencji dla matki, co potwierdza, że stan przedrzucawkowy jest zespołem o wpływie wielonarządowym. Dochodzi do pogorszenia funkcji nerek matki z możliwością wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy do ponad 0,9 g/L, zajęcia wątroby z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, obrzęku płuc (szczególnie w przypadku ciężkiego stanu przedrzucawkowego), zaburzeń hematologicznych, w tym małopłytkowości, hemolizy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zajęcia neurologicznego z zaburzeniami widzenia, silnymi bólami głowy i hiperrefleksją oraz wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu. Również kobiety ze stanem przedrzucawkowym w 3 trymestrze ciąży wykazywały znacząco wyższe poziomy prokalcytoniny w surowicy, białka C-reaktywnego (CRP) i poziomu D-dimerów w osoczu, a te wskaźniki hematologiczne były znacząco wyższe u pacjentek z ciężkim w porównaniu z łagodnym stanem przedrzucawkowym. Odsetek bardzo wczesnych porodów przedwczesnych (poniżej 32 tygodnia ciąży) wynosił 21.2% w niepowikłanym stanie przedrzucawkowym w porównaniu do 37.2% w stanie przedrzucawkowym powikłanym wcześniejszym przewlekłym nadciśnieniem tętniczym .
4.2. Długoterminowe konsekwencje stanu przedrzucawkowego dla matki
Większość długoterminowych konsekwencji stanu przedrzucawkowego u matki ma charakter naczyniowy. Smith i współpracownicy oszacowali 10-letnie, 30-letnie i dożywotnie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) po ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym poprzez porównanie zdarzeń CVD u 118 kobiet z grupy kontrolnej i 99 kobiet z preeklampsją. W sumie 18.2% kobiet z preeklampsją i 1.7% kobiet z grupy kontrolnej miało wysokie 10-letnie ryzyko (OR 13.08; 95% przedział ufności (Cl) 3.38 do 85.5), 31.3% kobiet z preeklampsją i 5.1% kobiet z grupy kontrolnej miało wysokie ryzyko 30-letnie (OR 8,43; 95% Cl 3,48 do 23,23), a 41,4% kobiet z preeklamacją i 17,8% kobiet z grupy kontrolnej miało wysokie ryzyko CVD w ciągu całego życia (OR 3,25; 95% Cl 1,76 do 6,11). Davis i współpracownicy twierdzą, że kobiety, które miały ciążę powikłaną stanem przedrzucawkowym, mają 4-krotnie zwiększone ryzyko późniejszej choroby sercowo-naczyniowej .
Istnieje również zwiększone ryzyko naczyniowo-mózgowe dla kobiet z preeklamptozą w późniejszym okresie życia. Kiedy 73 kobiety, u których wcześniej wystąpiła preeklampcja, zostały dopasowane pod względem wieku i czasu od zajścia w ciążę do kobiet z grupy kontrolnej, badania MRI u kobiet, u których wcześniej wystąpiła preeklampcja, wykazały znacznie częstsze i poważniejsze zmiany w istocie białej mózgu. To zwiększone ryzyko mózgowo-naczyniowe zostało zmierzone 18 lat po ciąży w prospektywnym badaniu kohortowym ponad 3000 kobiet. Wykazało ono, że obliczone 10-letnie ryzyko chorób mózgowo-naczyniowych w stanie przedrzucawkowym miało iloraz szans 1,31 (95% CI: 1,11, 1,53) w porównaniu z kobietami bez stanu przedrzucawkowego. Autorzy sugerują, że stan przedrzucawkowy może być lepszym predyktorem przyszłej choroby mózgowo-naczyniowej niż inne nieprawidłowości związane z ciążą. Potwierdzają to wyniki ogólnokrajowego badania przeprowadzonego w Szwecji, które objęło prawie milion kobiet. Wykazano, że ryzyko wystąpienia choroby mózgowo-naczyniowej u matki wzrasta wraz z obniżaniem się wieku ciążowego. Współczynnik zagrożenia chorobą mózgowo-naczyniową wynosił od 1,39 (95% CI 1,22-1,53) do 2,57 (95% CI 1,97-3,34) dla matek, które urodziły dzieci z małym wiekiem ciążowym.
Pięć do 8 lat po porodzie, Kvehaugen i współpracownicy z Norwegii porównali 26 par matek i dzieci z ciąż powikłanych stanem przedrzucawkowym z parami z ciąż niepowikłanych i wykazali, że funkcja śródbłonka była znacznie zmniejszona zarówno u matek, jak i u dzieci po stanie przedrzucawkowym, zwłaszcza w połączeniu z niemowlętami o małym wieku ciążowym. Obejmowało to pomiary fMS-podobnej kinazy tyrozynowej i CRP, które były podwyższone w grupie ze stanem przedrzucawkowym w porównaniu z grupą kontrolną. Zmiany te stwierdzono również u niemowląt. CRP zostało skorelowane z powikłaniami naczyniowymi i jest obecnie akceptowane i używane jako marker wrażliwości naczyniowej. Inne badanie potwierdziło ostatnio związek między białkami antyangiogennymi 2. trymestru a stanem przedrzucawkowym.
Badania te pokazują niezbicie, że matki, które były narażone na ciąże przedrzucawkowe, mają większą częstość występowania chorób naczyniowo-mózgowych i sercowo-naczyniowych. Chociaż nie przeprowadzono badań nad możliwymi zaburzeniami poznawczymi u kobiet, które urodziły dziecko w stanie przedrzucawkowym, zwiększone ryzyko mózgowo-naczyniowe i obecność zmian w istocie białej na skanach MRI były związane z tym wynikiem w kilku innych badaniach .
5. Short- and Long-Term Consequences of Preeclampsia to the Offspring
A number of cardiovascular and other complications have been reported in children born to preeclamptic mothers.
5.1. Cardiovascular, Cerebrovascular, Cognitive, and Psychiatric
Systematyczny przegląd i metaanaliza badań dotyczących tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego u dzieci narażonych na stan przedrzucawkowy w porównaniu z grupą kontrolną wykazały o 2,39 mm/Hg (95% CI: 1,74-3,05; ) wyższe skurczowe i o 1,35 mm/Hg wyższe rozkurczowe ciśnienie krwi (95% CI: 0,90-1,80; ) w dzieciństwie i młodej dorosłości. Również BMI tych dzieci było istotnie wyższe, ale nie było wystarczających dowodów, aby zidentyfikować spójne zmiany w profilu lipidowym lub metabolizmie glukozy. Z kolei w badaniu australijskim wykazano, że potomstwo kobiet, które doświadczyły zaburzeń nadciśnieniowych w ciąży, miało o 3,46 mm/Hg wyższe skurczowe ciśnienie tętnicze i o 3,02 mm/Hg wyższe rozkurczowe ciśnienie tętnicze w wieku 21 lat. W dużej brytyjskiej kohorcie, ocenianej w wieku 9-12 lat po ciąży, obejmującej pary matka-potomstwo, Lawlor i współpracownicy donieśli, że potomstwo kobiet ze stanem przedrzucawkowym miało wyższe skurczowe ciśnienie krwi o 2,04 mm/Hg, nawet jeśli analizy były dostosowane do BMI matki i potomstwa, spożycia sodu i innych potencjalnych czynników zakłócających. Chociaż te wzrosty ciśnienia krwi wydają się skromne, ważne jest, aby pamiętać, że nadciśnienie u dzieci, niezależnie od etiologii, może prowadzić do znacznego uszkodzenia narządów końcowych .
Wiedząc, że nadciśnienie zwiększa ryzyko udaru, być może nie jest zaskakujące, że Kajantie i współpracownicy donieśli, że stan przedrzucawkowy jest związany ze zwiększonym ryzykiem udaru u dorosłego potomstwa . Surowy współczynnik zagrożenia dla wszystkich form udaru wśród osób, których matki miały stan przedrzucawkowy, wynosił 1,9 (1,2 do 3,0; ), a wśród osób, których matki miały nadciśnienie ciążowe, wynosił 1,4 (1,0 do 1,8: ).
Fugelseth i wsp. donieśli, że 45 dzieci urodzonych z ciąż powikłanych stanem przedrzucawkowym miało istotnie mniejsze serca, zwiększoną częstość akcji serca i zwiększoną prędkość późnorozkurczową (fala A, przy załamkach zastawki mitralnej), popierając wniosek, że fenotyp sercowo-naczyniowy potomstwa matek ze stanem przedrzucawkowym jest zmieniony .
Zależna od wieku zmiana zdolności poznawczych u potomstwa matek, które miały nadciśnienie w czasie ciąży, była badana przez grupę z Finlandii. Wykazali oni, że mężczyźni urodzeni po ciążach powikłanych zaburzeniami nadciśnieniowymi uzyskali o 4,36 punktu niższy wynik w zakresie całkowitych zdolności poznawczych w wieku 68,5 lat (95% CI, 1,17-7,55). Wykazali oni również większy spadek całkowitych zdolności poznawczych. Ponieważ było to badanie dotyczące sił zbrojnych, nie uwzględniono w nim kobiet. Niedawno badanie z Australii potwierdziło ten związek. Zdolności werbalne w wieku 10 lat oceniano za pomocą Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R), a zdolności niewerbalne za pomocą kolorowych matryc progresywnych Ravena (CPM). Potomstwo ciąż powikłanych matczynym nadciśnieniem lub stanem przedrzucawkowym miało średni wynik PPVT-R, który wynosił 1.83 () pkt wolniej niż dzieci z ciąż normotensyjnych, a nie było istotnego związku między płcią potomstwa a wynikami PPVT-R lub CPM. Autorzy wnioskują, że matczyne choroby nadciśnieniowe w ciąży są czynnikiem ryzyka dla niewielkiego zmniejszenia zdolności werbalnych potomstwa.
Dzieci matek z preeklamacją cierpią również na zaburzenia psychiczne. W innym badaniu Tuovinen i współpracowników z Finlandii wykazano, że potomstwo kobiet urodzone w ciążach powikłanych nadciśnieniem bez białkomoczu było obciążone 1,19-krotnie wyższym ryzykiem zaburzeń psychicznych (CI: 1,01-1,41, ) i podobnie wykazywało istotny wzrost ryzyka zaburzeń nastroju i lęku (CI: 1,11-1,88, ) . W przeciwieństwie do tego, stan przedrzucawkowy wiązał się z mniejszym ryzykiem wystąpienia jakichkolwiek zaburzeń psychicznych u potomstwa płci męskiej. Ta sama grupa podała wcześniej, że ciąże pierworódek powikłane stanem przedrzucawkowym były związane z późniejszym występowaniem objawów depresji u potomstwa, niezależnie od płci dzieci .
5.2. Inne powikłania stanu przedrzucawkowego u potomstwa
Ozkan i współpracownicy donieśli, że częstość występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej u wcześniaków urodzonych przez grupę matek z preeklampsją wynosiła 38,5% i była znacząco wyższa niż u tych urodzonych przez matki z normotensją, odnotowana na poziomie 19,5% . Istnieją również pewne dowody sugerujące, że jeśli ciąża jest związana z wcześniejszym przewlekłym nadciśnieniem u matki, wówczas może wystąpić szereg dodatkowych strukturalnych wad wrodzonych. Tak więc, stan przedrzucawkowy może mieć znacznie większe konsekwencje dla dzieci urodzonych przez matki z wcześniejszą chorobą sercowo-naczyniową.
Interesująco, Wikström i współpracownicy ujawnili, że istnieje międzypokoleniowy nawrót zaburzeń funkcji łożyska, tak że matki, które urodziły się małe dla wieku ciążowego (SGA) cierpiały nieproporcjonalnie i znacząco z powodu stanu przedrzucawkowego, przerwania łożyska, spontanicznego przedwczesnego porodu i martwego urodzenia. W porównaniu z rodzicami, którzy nie urodzili się z SGA, ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego było ponad 3-krotnie większe, jeśli oboje rodzice urodzili się z SGA, podczas gdy jeśli tylko matka urodziła się z SGA, ryzyko to było zwiększone o 50%. Stawka niemowląt z małym wiekiem ciążowym wzrosła do 50.7% w stanie przedrzucawkowym w porównaniu do 5% w grupie kontrolnej.
6. Podejrzane mechanizmy przekazywania z matki na dziecko
Główne ścieżki, przez które stan przedrzucawkowy służy do modyfikacji ryzyka naczyniowego wydają się być hipoksją, antyangiogenezą, dysfunkcją śródbłonka i modyfikacjami immunologicznymi. Te szlaki indywidualnie, synergistycznie, lub kumulatywnie wydają się zmieniać epigenetyczny potencjał potomstwa narażonego na środowisko stanu przedrzucawkowego in utero prowadząc do zmienionego fenotypu naczyniowego po urodzeniu.
6.1. Reduced Uterine Perfusion and Hypoxia
Kluczową cechą środowiska preeklamptycznego in utero jest zmniejszona perfuzja maciczna jednostki płodowo-łożyskowej prowadząca do hipoksji i łożyskowego uwalniania reaktywnych form tlenu (ROS) i cytokin. Progresja do ogólnoustrojowego stanu oksydacyjnego i zapalnego wynika z nadekspresji przez łożysko czynników antyangiogennych, które hamują prawidłową angiogenezę związaną z ciążą i przyczyniają się do ogólnoustrojowej dysfunkcji śródbłonka. Tak więc, potomstwo matek w stanie przedrzucawkowym rozwija się w środowisku niewydolności łożyska i niedotlenienia z ekspozycją na krążące czynniki zapalne i antyangiogenne. Czynniki te zmieniają długoterminowe ryzyko chorób naczyniowych, prawdopodobnie poprzez aktywację mechanizmów, które zmniejszają aktywność transkrypcyjną w śródbłonku lub zmieniają ekspresję genów naczyniowych. Dlatego też, nieprawidłowe łożysko we wczesnej ciąży jest uważane za kluczowy czynnik patologiczny prowadzący do późniejszego rozwoju zespołu preeklampsji.
W badaniach na zwierzętach, mechaniczne zmniejszenie ciśnienia perfuzji tętnicy macicznej (RUPP) i przepływu krwi u szczurów między 14 a 19 dniem ciąży wywołuje pełny fenotyp podobny do stanu przedrzucawkowego, w tym wzrost ciśnienia krwi, zmiany w przepływie w tętnicy nerkowej i dysfunkcję relaksacji zależnej od śródbłonka. Następuje również uwolnienie mikrocząsteczek śródbłonka, co prowadzi do wiązania czynników proangiogennych, łożyskowego czynnika wzrostu (PIGF) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Różnice w czasie wystąpienia RUPP (wczesna i późna ciąża) wykazały, że wczesna ekspozycja na nieprawidłowości perfuzji wydaje się krytyczna dla zmiany programowania ciśnienia krwi u potomstwa. Przegląd zalet i wad tego modelu został niedawno opublikowany .
Wczesna niewydolność łożyska, która utrzymuje się w stanie przedrzucawkowym, prowadzi do środowiska znacznej hipoksji. Lai i współpracownicy wykazali, że myszy z prawidłowym łożyskiem, które są narażone na znaczne niedotlenienie, w połączeniu z niedoborem interleukiny IL-10 z wczesnej ciąży, rozwiną objawy podobne do stanu przedrzucawkowego, w tym nadciśnienie, białkomocz, patologię nerek i wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu. Ponieważ potomstwo tych ciąż, powikłanych objawami podobnymi do stanu przedrzucawkowego, nie wykazywało podwyższenia ciśnienia krwi, uważa się, że samo niedotlenienie może być niewystarczające do wywołania zmian ciśnienia krwi u potomstwa, ale może działać jako czynnik wyzwalający to, co jest obecnie określane jako „kaskada stanu przedrzucawkowego” .
6.2. Endothelial Dysfunction and Reduced Angiogenesis
Wraz z wczesną niewydolnością łożyska i hipoksją, dysfunkcja śródbłonka jest istotnym mechanizmem patofizjologicznym prowadzącym do rozwoju zespołu stanu przedrzucawkowego. Jak również, raz ustalona funkcja śródbłonka pozostaje upośledzona u kobiet z wcześniejszym stanem przedrzucawkowym. Wpływ ogólnoustrojowej dysfunkcji śródbłonka na rozwój in utero można wykazać w modelach mysich genetycznie zmanipulowanych w celu rozwinięcia ogólnoustrojowej inhibicji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS). Kiedy te myszy są hodowane z samcami typu dzikiego w celu uzyskania potomstwa eNOS-heterozygotycznego, potomstwo to ma wyższe BP w wieku dorosłym niż genetycznie podobne potomstwo od matek typu dzikiego i ojców eNOS-knockout. To rozróżnienie służy do podkreślenia wpływu dysfunkcji śródbłonka matki na in utero rozwoju późniejszych nieprawidłowości ciśnienia krwi w potomstwie .
Bezpośrednio związane ze zmniejszoną dostępnością tlenku azotu i jego późniejszej dysfunkcji śródbłonka są zmiany w czynnikach angiogennych. Podwyższenie poziomu krążących czynników antyangiogennych jest uważane za kluczowy krok w progresji do stanu przedrzucawkowego od inicjującego wydarzenia, jakim jest niewydolność łożyska. Uważa się również, że utrzymywanie się nieprawidłowości angiogennych u potomstwa prowadzi do trwałej dysfunkcji śródbłonka w późniejszym okresie życia. W modelach zwierzęcych Maynard i współpracownicy opracowali model stanu przedrzucawkowego u szczurów rasy Sprague-Dawley oparty na podaniu wektora adenowirusowego sFlt-1, konkurencyjnego czynnika wiążącego łożyskowy czynnik wzrostu, w 8-9 dniu ciąży. Te transfekowane szczury rozwinęły nadciśnienie, ciężki białkomocz i śródbłonek kłębuszków nerkowych. Lu i współpracownicy wykazali również, że potomstwo myszy transfekowanych sFlt-1 wykazywało trwały wzrost ciśnienia krwi od 1 dnia życia. Petrozella i współpracownicy implikują sFlt-1, jak również rozpuszczalne białka endoglin (sEng) w ludzkim stanie przedrzucawkowym. Uwolnione z łożyska w odpowiedzi na rozproszone uszkodzenie śródbłonka, czynniki te mają znaczący wpływ na naczynia krwionośne matki. Chociaż łożysko normalnie produkuje sFlt-1 i sEng, czynniki te są produkowane w większych ilościach z niedotlenionych łożysk w ciążach dotkniętych stanem przedrzucawkowym i współdziałają z PIGF i VEGF u kobiet, u których może rozwinąć się stan przedrzucawkowy. Autorzy sugerują, że środowisko antyangiogenne jest najlepiej odzwierciedlone przez stosunek sFlt1 : PIGF, który ich zdaniem zapewnia migawkę antyangiogennej nierównowagi. LaMarca i współpracownicy donieśli ostatnio, że RUPP jest bodźcem dla receptora angiotensyny II typu I podczas ciąży i podkreślili ważną rolę, jaką stymulacja tego receptora odgrywa w stanie przedrzucawkowym.
6.3. The Role of Microparticles
Aby bezpośrednio ocenić poziom uszkodzenia śródbłonka, konieczna może być kwantyfikacja mikrocząsteczek śródbłonka (EMPs). Są to submikroskopijne cząstki błoniaste uwalniane ze ściany komórki śródbłonka po jej uszkodzeniu, które mogą być identyfikowane w osoczu przez znakowanie przeciwciałami fluorescencyjnymi i oznaczane ilościowo za pomocą cytometrii przepływowej. U kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym zaobserwowano większą całkowitą liczbę mikrocząsteczek w porównaniu z kobietami w ciąży normotensyjnej i nieciężarnymi. Mikrocząsteczki śródbłonka CD31+/42, CD105 i CD62E+ są podwyższone u kobiet ze stanem przedrzucawkowym, a pierwsze dwie z nich są związane z apoptozą komórek. Wykazano również ich dodatnią korelację ze stosunkiem sFlt1 : PIGF, co sugeruje, że antyangiogeneza jest związana z apoptozą komórek śródbłonka. Funkcjonalnie, González-Quintero i współpracownicy wykazali u kobiet ze stanem przedrzucawkowym, że poziomy CD31+/42 i CD62E+ EMP były znacząco skorelowane ze średnim ciśnieniem tętniczym i pogarszającym się poziomem białkomoczu. Inni donoszą o opóźnionym usuwaniu tych EMP do 1 tygodnia po porodzie, wspierając teorię, że uszkodzenie śródbłonka utrzymuje się u kobiet ze stanem przedrzucawkowym i może być związane z jego długotrwałymi następstwami.
6.4. The Role of Inflammation
Though the exact components which elicit the release of microparticles in response to endothelial injury in a preeclamptic woman are unknown, some have implicated proinflammatory cytokines, since these are known to be endothelial activators. Cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) i IL-1, są podwyższone w stanie przedrzucawkowym. Rola TNF-α w pośredniczeniu we wzroście SFlt-1 w odpowiedzi na niedokrwienie łożyska była niedawno dyskutowana. Freeman i współpracownicy potwierdzili ostatnio te obserwacje i dodatkowo donieśli o znacznym podwyższeniu stosunku IL-6/IL-10 u kobiet, które miały stan przedrzucawkowy dwadzieścia lat wcześniej, co wskazuje na utrzymywanie się zmian zapalnych. Porównując ekspresję genów w tkance łożyskowej kobiet w stanie przedrzucawkowym z tkanką kobiet z silnym wywiadem rodzinnym w kierunku chorób serca, wykazano, że geny związane z funkcją immunologiczną i odpowiedzią zapalną ulegają podobnej ekspresji w tych dwóch stanach. Ze względu na te wyniki, stan przedrzucawkowy został scharakteryzowany jako intensywne ogólnoustrojowe środowisko zapalne. Ponieważ wiadomo, że kobiety cierpiące na choroby autoimmunologiczne mają zwiększone ryzyko rozwoju tego zespołu, jednym z czynników wywołujących powszechną dysfunkcję śródbłonka mogą być modulacje immunologiczne i zapalne, które występują w stanie przedrzucawkowym. Co ciekawe, noworodki urodzone po ciążach przedrzucawkowych wykazują również podwyższony poziom IL-8 i komórek naturalnych zabójców (NK) z obniżoną funkcją komórek T.
6.5. Epigenetyczna Modulacja
Nasze zrozumienie jak zmniejszona perfuzja macicy i hipoksja promują uwalnianie zapalnych cytokin i derange antyangiogennych czynników prowadzących do systemowej śródbłonkowej i naczyniowej dysfunkcji jest jeszcze ograniczone. Proponowana hipoteza wspierająca dziedziczenie tych zmian naczyniowych obejmuje programowanie epigenetyczne, w którym polimorfizmy dla pewnych genów, takich jak te kodujące eNOS lub modulatory zapalenia, są aktywowane przez niekorzystne ekspozycje, w tym wczesną niewydolność łożyska lub hipoksję. Aktywacja ta może następnie prowadzić do zmian w funkcji transkrypcyjnej cytokin lub białek antyangiogennych. Poziom uszkodzenia śródbłonka można obecnie określić ilościowo poprzez EMPs, które mogą służyć jako biomarker zarówno dla obecnego, jak i przyszłego ryzyka sercowo-naczyniowego.
7. Łagodzenie ślepego zaułka w systemie opieki zdrowotnej
Konsekwencje zdrowotne stanu przedrzucawkowego dla matki są tak wyraźne, że w ostatnim przeglądzie zasugerowano, że stan ten może być lepszym predyktorem przyszłego ryzyka naczyniowego u matki niż nadciśnienie związane z ciążą lub cukrzyca. Przegląd ten dodatkowo podkreśla, że znaczące konsekwencje zdrowotne występują u osób urodzonych przez matki z preeklamacją. Na szczęście istnieją obecnie istotne środki, które można podjąć w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń naczyniowych, jeśli wiadomo, że osoba w dowolnym wieku jest narażona na zwiększone ryzyko chorób naczyniowych w narządach takich jak mózg i serce. Środki te mogą obejmować proaktywną obserwację ciśnienia krwi, a w razie potrzeby leczenie nadciśnienia, a także zmiany stylu życia, które mogą złagodzić to i inne powikłania. Na przykład, ostatnie piśmiennictwo pokazuje, że wyższy poziom całkowitej dziennej aktywności fizycznej chroni przed spadkiem zdolności poznawczych i atrofią mózgu. Nie znamy jednak żadnych systematycznych działań mających na celu informowanie potomstwa matek w stanie przedrzucawkowym o zwiększonym ryzyku powikłań naczyniowych i proaktywne oferowanie im ścisłej obserwacji. Z naszych obserwacji wynika, że pacjenci z chorobami naczyniowymi są zwykle nieświadomi stanu zdrowia swoich matek w czasie ciąży i w czasie porodu. Informacje te powinny być im udostępnione, ale musi się to odbywać w ramach przyjętych granic etycznych, w tym uprzedniej zgody matki na udostępnienie tych informacji. Zakłada to również, że osoba, której matka miała stan przedrzucawkowy, chce znać te informacje. Gdy te granice są respektowane i weryfikowane, pojawienie się elektronicznej dokumentacji medycznej może ułatwić to zadanie, chociaż nie jest to powszechnie dostępne. W międzyczasie zalecamy, aby pediatrzy, lekarze rodzinni i inni lekarze medycyny sugerowali osobom, które są pod ich opieką, aby szukały tych informacji i uczyniły je częścią swojej stałej dokumentacji zdrowotnej. Po uzyskaniu informacji o ciąży preeklamptycznej, osoba taka powinna być poinformowana o konieczności monitorowania czynników ryzyka naczyniowego i pozostawania w kontakcie z pracownikami służby zdrowia w celu skorzystania z działań prewencyjnych. Jak pokazuje niniejszy przegląd, konsekwencje zaniechania tych działań mogą być znaczące.
Konflikt interesów
Żaden z autorów nie ma konfliktu interesów do zgłoszenia.
.