Commentary Biological Psychiatry
Badania nad związkiem między dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) a objętością hipokampa od dawna zmagają się z pytaniem o kurczaka i jajko. Od czasu opublikowania pierwszego raportu stwierdzającego mniejszą objętość hipokampa u pacjentów z MDD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (1), w literaturze pojawiły się setki badań, z których większość, ale nie wszystkie stwierdzały mniejszą objętość hipokampa w MDD (2). Kierunek potencjalnej strzałki przyczynowej pozostaje jednak nierozstrzygnięty. Badania wspierające rolę epizodów MDD prowadzących do zmniejszenia objętości hipokampa wykazały, że dłuższy łączny czas trwania depresji w ciągu całego życia, całkowita liczba nawracających epizodów i wcześniejszy wiek wystąpienia depresji są związane z utratą objętości hipokampa (2,3). Z drugiej strony, istnieją również dowody wskazujące na odwrotny kierunek przyczynowości. Badania wspierające rolę strukturalnego upośledzenia hipokampa w etiologii depresji wykazały, że mniejszy hipokamp przewiduje gorsze wyniki kliniczne, a w badaniach bliźniąt zidentyfikowano wpływy genetyczne na struktury mózgu, w tym hipokampa (4).
Jednym z wyjaśnień związku między MDD a mniejszą objętością hipokampa jest hipoteza neurotoksyczności (5), która sugeruje, że długotrwała ekspozycja na glikokortykoidy zwiększa podatność neuronów na zniewagi, zwiększając w ten sposób tempo uszkodzeń spowodowanych toksycznymi wyzwaniami lub zwykłym zużyciem. Zgodnie z tą hipotezą, zmniejszenie objętości hipokampa jest procesem kumulującym się w wyniku wieloletniej depresji, PTSD lub przewlekłego stresu. Oprócz zaburzeń w osi HPA, ostatnio wykazano, że inne biologiczne nieprawidłowości przyczyniają się do utraty objętości hipokampa: wywołane stresem obniżenie poziomu czynników neurotroficznych, w szczególności BDNF, oraz wywołane stresem obniżenie poziomu neurogenezy. W badaniach przedklinicznych kilka form stresu zmniejsza sygnalizację BDNF w hipokampie, podczas gdy przewlekłe leczenie lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa sygnalizację BDNF (6). Podobne zmiany obserwuje się w hipokampach pośmiertnych ludzi z depresją, a także w stężeniu BDNF w surowicy, choć pozostaje to przedmiotem kontrowersji. Innym ważnym źródłem plastyczności jest indukcja lub obniżenie regulacji neuerogenezy w dorosłym hipokampie, w której progenitory neuronalne strefy podgranularnej hipokampa dzielą się, tworząc nowe neurony, które różnicują się i integrują w obrębie zakrętu zębatego (7). Te dodatkowe mechanizmy mogą być addytywne lub synergistyczne z neurotoksycznością glukokortykoidów i wydaje się, że istnieją ważne okna rozwojowe w tych efektach (8). W czasie, gdy zaproponowano hipotezę neurotoksyczności, wpływ stresu na BDNF i neurogenezę nie został opisany, a w literaturze utrzymuje się pewna tendencja do nadmiernego upraszczania związku między neurotoksycznością wywołaną stresem a utratą objętości hipokampa. Alternatywnym wyjaśnieniem tego związku jest hipoteza podatności, która sugeruje, w przeciwieństwie do hipotezy neurotoksyczności, że zmniejszona objętość hipokampa u dorosłych nie jest spowodowana skumulowaną ekspozycją na MDD, PTSD lub przewlekły stres, ale raczej, że zmniejszona objętość hipokampa jest wcześniej istniejącym czynnikiem ryzyka dla zaburzeń związanych ze stresem, wywołanym przez genetykę i wczesną ekspozycję na stres (9).
Raport Gerritsena i współpracowników (10) w tym numerze Biological Psychiatry badał rolę dysregulacji funkcji osi HPA w związku między depresją a mniejszą objętością hipokampa. Raport ten jest godny uwagi z kilku powodów. Wykorzystano w nim największą jak dotąd próbę (n = 636) do badania zarówno objętości hipokampa, jak i kory entorhinalnej w depresji. Próba składała się z dobrze scharakteryzowanych uczestników z depresją o późnym początku (LLD), podzielonych na tych z depresją o wczesnym początku (<50 lat) (EOD) i tych z depresją o późnym początku (>50 lat) (LOD). Próbę podzielono również na osoby z aktualną depresją (definiowaną jako depresja w ciągu ostatniego roku), depresją z remisją oraz osoby, które nigdy nie miały depresji. Rozszerzenie badania o analizę różnic strukturalnych zarówno w hipokampie, jak i korze zakrętu obręczy jest nowatorskie, ponieważ rzadko badano je razem w badaniach nad depresją. Co najważniejsze, biorąc pod uwagę ustalenia dotyczące depresji w późnym okresie życia, badanie ujawnia, że związek między MDD a objętością hipokampa jest jeszcze bardziej skomplikowany niż wskazywały na to wcześniejsze badania. Badanie wykazało, że jeden lub więcej epizodów depresji wiązał się z mniejszą objętością hipokampa, ale nie z objętością kory entorhinalnej. Depresja o wczesnym początku wiązała się z mniejszą objętością hipokampa, ale nie kory zakrętu obręczy, natomiast depresja o późnym początku wiązała się z mniejszą objętością kory zakrętu obręczy, ale nie z mniejszą objętością hipokampa. Mniejsza objętość hipokampa nie była związana z nieprawidłowościami HPA.
Odkrycie, że uczestnicy z jednym lub więcej epizodami depresji i ci z EOD mieli mniejszą objętość hipokampa jest zgodne z dużą liczbą badań, które zidentyfikowały nieprawidłowości objętości hipokampa w MDD, szczególnie u uczestników z większą liczbą epizodów depresji, jak można by się spodziewać u starszych osób z EOD, którzy doświadczyli wielu epizodów depresji. Odkrycie, że grupa LOD miała mniejszą objętość kory śródwęchowej jest fascynujące, ponieważ ten region jest jednym z pierwszych, które wykazują utratę objętości w przedklinicznej chorobie Alzheimera (11). Hipoteza amyloidowa stwierdza, że akumulacja amyloidu w mózgu zapoczątkowuje kaskadę zdarzeń, których ostatecznym skutkiem jest śmierć komórek i zanik mózgu. U osób zdrowych poznawczo ryzyko nieprawidłowego wiązania amyloidu wzrasta wraz z wiekiem – 19% badanych ma nieprawidłowy amyloid w wieku 60-69 lat, 25% w wieku 70-79 lat i 30% w wieku 80-89 lat (12). Biorąc pod uwagę średni wiek badanej próby (62 ± 9 lat) można oczekiwać, że około 20% będzie miało podwyższone wiązanie amyloidu, prawdopodobnie wskazujące na przedkliniczną chorobę Alzheimera (12). Tak więc, u niektórych uczestników, mniejsza objętość kory śródwęchowej w obecnym badaniu może być wynikiem neurotoksyczności wywołanej amyloidem, oprócz lub zamiast utraty objętości związanej z MDD.
Ponadto, u starszych pacjentów z depresją, niektóre badania wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia AD i na tym polu toczyła się istotna debata na temat możliwości, że depresja jest czynnikiem ryzyka AD. Prawie wszystkie te badania miały jednak charakter przekrojowy. Ostatnio przeprowadzono dwa badania prospektywne o dużej liczebności próby, w których stwierdzono, że MDD jest istotnym czynnikiem ryzyka późniejszego wystąpienia AD (13,14). W badaniach tych uczestnicy byli obserwowani przez ponad dekadę, przy czym określano zarówno epizody depresji, jak i częstość występowania otępienia, co pozwoliło na zidentyfikowanie związku przyczynowego. Badanie Gerritsena i wsp. prawdopodobnie obejmuje pewien odsetek uczestników, u których doszło do utraty objętości kory entorhinalnej z powodu przedklinicznej choroby Alzheimera w połączeniu z występowaniem w przeszłości lub obecnie depresji. Wiadomo, że początki i łagodna AD podnoszą poziom kortyzolu, co wynika z upośledzenia hipokampalnej pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, która normalnie działa hamująco (5). Może to pomóc w wyjaśnieniu nieprawidłowo podwyższonego poziomu kortyzolu stwierdzonego tylko w LOD, podczas gdy w ogólnej próbie pacjentów z depresją nie było różnic w poziomie kortyzolu lub w związku z objętością hipokampa. Należy zauważyć, że większość pacjentów z LOD nie ma przedklinicznej patologii AD ani mniejszej objętości kory entorhinalnej. Często pacjenci ci mogą mieć naczyniowe czynniki ryzyka i/lub współistniejące choroby medyczne, a częste wyniki obejmują większe obciążenie patologią istoty białej.
Ogólne stwierdzenie braku związku między aktywnością osi HPA a objętością hipokampa w MDD jest, jak wskazują autorzy, ograniczone przez przekrojowy projekt badania. Ogólnie uważa się, że nieprawidłowości HPA nie utrzymują się pomiędzy epizodami depresji. Biorąc pod uwagę, że wielu uczestników „aktualnie depresyjnych” zostało zdefiniowanych tylko jako osoby z epizodem depresji do 12 miesięcy wcześniej, a nie w ostrym epizodzie depresyjnym, nie jest jasne, czy podwyższone poziomy kortyzolu byłyby nadal obecne, ani czy byłyby oczekiwane w podgrupie z depresją remitowaną. Jak zaznaczają autorzy, w celu zebrania dużej próby konieczne były kompromisy przy projektowaniu badania. Dlatego w przyszłych badaniach prospektywnych ważne byłoby określenie zaburzeń osi HPA występujących jednocześnie z epizodami depresji, aby móc jak najlepiej powiązać łączne występowanie i nasilenie zaburzeń HPA z utratą objętości hipokampa. Badanie to stwarza intrygującą możliwość, że w przyszłych badaniach prospektywnie badających zarówno objętość hipokampa, jak i kory entorhinalnej, można by określić kierunek przyczynowości między tymi objętościami, epizodami depresji i funkcją osi HPA. Szczególnie ekscytujące byłoby prospektywne badanie łączące obrazowanie wolumetryczne i molekularne dla amyloidu, z obietnicą dalszego rozróżnienia złożonego związku z przedkliniczną AD.
.