INTRODUCTION
Diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder characterized by abnormally high urine and blood glucose levels (i.e., hyperglycemia) due to insufficient insulin levels. Według statystyk Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetyków (ADA), około 23,6 mln osób, czyli 7,8% populacji, w USA jest dotkniętych tą chorobą. Szacuje się, że u 17,9 miliona osób zdiagnozowano cukrzycę, ale niestety 5,7 miliona osób (czyli prawie jedna czwarta) nie wie, że cierpi na tę chorobę. Całkowity roczny koszt ekonomiczny cukrzycy w 2007 roku został oszacowany na 174 miliardy dolarów. Cukrzyca może powodować poważne komplikacje zdrowotne, w tym ślepotę, choroby serca, niewydolność nerek, udar, uszkodzenie nerwów i amputacje kończyn dolnych. Według raportu statystycznego Centers for Disease Control and Prevention (CDC), cukrzyca jest szóstą główną przyczyną zgonów w USA. W związku z tym diagnostyka, leczenie, kontrola i zapobieganie cukrzycy są niezwykle istotne w obecnej erze medycyny.
W normalnym organizmie, komórki beta (komórki β) w trzustce uwalniają insulinę w odpowiedzi na wzrost poziomu glukozy we krwi, co powoduje magazynowanie tego źródła energii w postaci glikogenu w wątrobie. Cukrzyca typu I, zwana również cukrzycą młodzieńczą lub insulinozależną (IDDM), często ujawnia się w dzieciństwie i może być wynikiem autoimmunologicznego zniszczenia produkujących insulinę komórek β trzustki. W ten sposób hormon insuliny nie może być już produkowany. Ten typ cukrzycy jest śmiertelny bez leczenia egzogenną insuliną w celu zastąpienia brakującego hormonu lub zapewnienia pacjentom funkcjonalnego zamiennika zniszczonych komórek β-beta trzustki, takiego jak przeszczep trzustki lub komórek wysepek. Cukrzyca typu II (dawniej nazywana cukrzycą nieinsulinozależną, NIDDM, lub cukrzycą dorosłych), bardziej rozpowszechnione zaburzenie metaboliczne, charakteryzuje się przede wszystkim insulinoopornością, względnym niedoborem insuliny i hiperglikemią. Niektóre przypadki cukrzycy typu II wydają się być również chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy atakuje komórki β, zmniejszając ich funkcję wytwarzania insuliny, podczas gdy inne przypadki cukrzycy typu II mogą po prostu wynikać z nadmiernej masy ciała, która obciąża zdolność komórek β do wytwarzania wystarczającej ilości insuliny. Jednak zarówno w typie I, jak i w typie II organizm ludzki traci zdolność regulowania poziomu cukru we krwi, co znacząco negatywnie wpływa na jakość życia pacjentów, a nawet może być potencjalnie śmiertelne.
Powszechnie wiadomo, że stężenie glukozy we krwi u normalnego człowieka utrzymuje się w ściśle określonym i stabilnym zakresie. Na poziom glukozy we krwi wpływa wiele czynników zewnętrznych i wewnętrznych, takich jak spożycie pokarmu, tempo trawienia, wydalania, wysiłek fizyczny, sen i stan psychiczny. Te indywidualne lub łączne wpływy stale zmieniają procesy fizjologiczne, które regulują poziom glukozy w osoczu. Na przykład, jeśli stężenie glukozy we krwi jest podwyższone, po spożyciu regularnego posiłku (tj. poposiłkowe), pewne komórki w wysepkach trzustkowych Langerhansa, zwane komórkami β, uwalniają hormon insulinę. Wydzielana insulina prowadzi do wchłaniania glukozy z krwi do wątroby i innych komórek, takich jak komórki mięśniowe. W ten sposób poziom glukozy we krwi ostatecznie obniża się do normalnego zakresu. Z drugiej strony, poziom glukozy we krwi może ulec natychmiastowemu obniżeniu w wyniku aktywności mięśniowej, zwłaszcza gdy spożycie pokarmu jest ograniczone. Ten obniżony poziom glukozy we krwi jest natychmiast rozpoznawany przez inne wrażliwe komórki trzustki, komórki alfa (komórki α). Komórki te następnie uwalniają glukagon, który oddziałuje na komórki wątroby, inicjując uwalnianie glukozy. Powoduje to podniesienie poziomu glukozy we krwi z powrotem do normalnego zakresu. Krótko mówiąc, te argumenty dotyczące komórek wysepek potwierdzają fakt, że zdolność do obniżania poziomu glukozy we krwi zależy od wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę oraz wrażliwości tkanek na glukozę uwalnianą przez insulinę. Tak więc, zarówno reaktywność komórek β trzustki, jak i wrażliwość na insulinę przyczyniają się do tolerancji glukozy. Niska tolerancja glukozy u szczupłych ludzi może być związana ze zmniejszoną odpowiedzią komórek β na glukozę, podczas gdy niska tolerancja glukozy u osób otyłych może być związana ze zmniejszoną wrażliwością na insulinę. Co więcej, niedobór insuliny w osoczu i niska tolerancja glukozy, skutkujące poważną niezdolnością do obniżenia stężenia glukozy we krwi, powodują insulinooporność, która jest kluczowym objawem leżącym u podstaw potencjalnego rozwoju cukrzycy. Jednakże, aby rozwiązać problemy związane z cukrzycą i otyłością, klinicyści i badacze zwracają się obecnie ku opartym na mechanizmach modelom matematycznym, które pozwalają na ilościowe diagnozowanie nietolerancji glukozy i insulinooporności, a także przewidywanie prawdopodobnych wyników interwencji terapeutycznych. Ich ostatecznym celem jest opracowanie modelu matematycznego, który może być wykorzystany do dokładnego przewidywania wyników i najskuteczniejszych opcji leczenia dla osób chorych na cukrzycę.
Mówiąc o teoretycznych rozwiązaniach problemów związanych z cukrzycą, należy wspomnieć o terminie „model matematyczny”, który jest reprezentatywnym przedstawieniem rzeczywistego systemu za pomocą narzędzi matematycznych w złotych latach tych leków. Podstawową naturą dobrego modelu matematycznego musi być prostota konstrukcji i wykazywanie podstawowych właściwości rzeczywistego systemu, który staramy się symulować i zrozumieć. Wszystkie dobrze opracowane modele powinny być walidowane i testowane w odniesieniu do danych empirycznych. W sensie praktycznym, ilościowe porównanie modelu z rzeczywistym systemem powinno prowadzić do udoskonalenia modelu matematycznego. Udany model może być zastosowany do zasugerowania odpowiedniego eksperymentu, aby podkreślić konkretny aspekt słabości lub problemu, co może poprawić metodę zbierania danych lub procedurę procesów eksperymentalnych. Tak więc, modelowanie samo w sobie jest procesem ewolucyjnym, czyli procedurą, w której coś zmienia się w inną, ale lepszą formę. Podobnie, opracowanie i wykorzystanie udanego modelu matematycznego poprowadzi nas raczej do dowiedzenia się więcej o pewnych symulowanych lub istniejących procesach, niż do znalezienia całkowicie rzeczywistego stanu systemu.
W ciągu ostatnich kilku dekad zaproponowano ogromny zakres modeli matematycznych, algorytmów komputerowych i metod statystycznych w celu zrozumienia różnych aspektów cukrzycy, takich jak metabolizm glukozy, kinetyka insuliny, masa komórek β i system regulacyjny glukoza-insulina. Modelom matematycznym i chorobie cukrzycowej poświęcono kilka prac przeglądowych, do których warto się odwołać. Poza tymi artykułami przeglądowymi, pionierska praca dotycząca modelowania układu regulacyjnego glukoza-insulina i jego ultradianowych oscylacji wydzielania insuliny pochodzi od Bolie. W tej pionierskiej pracy analizowano układ regulacji glukoza-insulina w kategoriach sprzężonych równań różniczkowych ze sprzężeniem zwrotnym, z zastosowaniem tzw. krytycznych kryteriów tłumienia samoregulującego się układu sprzężenia zwrotnego (tj. teorii serwomechanizmu). Wydzielanie insuliny w endokrynnym układzie metabolicznym glukoza-insulina odbywa się w sposób oscylacyjny w przedziale 50-150 min i określane jest zwykle jako oscylacje ultradianowe. W 1965 i 1969 r. Ackerman i wsp., jako pionierzy, zaproponowali pełną pracę badawczą dotyczącą odpowiedzi regulacyjnej stężenia glukozy we krwi na test tolerancji glukozy (GTT), która była regulowana przez dwa sprzężone równania różniczkowe. W kolejnych sekcjach przedstawimy ich koncepcyjnie oświetlający model w sposób bardziej szczegółowy, a także opracujemy nasz model obliczeniowy, który zostanie zwalidowany przy użyciu ich równań modelowych oraz innych opublikowanych danych i wyników eksperymentalnych.
W celu ustalenia, czy pacjent ma stan przedcukrzycowy lub cukrzycę, czy nie, dostawcy usług zdrowotnych zazwyczaj przeprowadzają test stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) lub GTT. ADA zaleca test FPG, ponieważ jest on łatwiejszy, szybszy i tańszy. Dlatego też w dalszej części przedstawiono pokrótce kilka metod oceny ilościowej. Bezsprzecznie, ze względu na zaletę pomijania procedur GTT, stężenie glukozy w osoczu na czczo jest prostsze i szybsze do zmierzenia, a jego pomiar jest bardziej akceptowalny przez pacjentów niż jakikolwiek test tolerancji glukozy.
Ocena modelu homeostazy (HOMA) jest wskaźnikiem insulinooporności (IR). Został on opracowany przez Matthewsa i wsp. i wyprowadzony z iloczynu FPG i insuliny w osoczu na czczo (FPI) podzielonego przez stałą, 22,5.
gdzie glukoza podawana jest w mg/dl, a insulina w µU/mL. W tym równaniu stałą 405 należy zastąpić wartością 22,5, jeżeli stężenie glukozy podawane jest w mmol/l.
Ponieważ wątrobowa produkcja glukozy (HGP) jest głównym czynnikiem determinującym stężenie FPG, a stężenie FPI jest głównym regulatorem HGP, wskaźnik HOMA-IR jest praktycznie miarą wątrobowej IR. Dla ułatwienia interpretacji, niższe wartości HOMA-IR wskazują na większą wrażliwość na insulinę, natomiast wyższe wartości HOMA-IR wskazują na mniejszą wrażliwość na insulinę (tj, IR).
Innym sposobem postrzegania tej funkcji wskaźnika HOMA, inny wskaźnik, wrażliwość na insulinę (IS), jest zdefiniowany jako
Stosując te same wartości na czczo, funkcję komórek β trzustki (HOMA β-cell) można oszacować za pomocą formularza oceny:
gdzie jednostką FPI jest µU/mL, a jednostką FPG jest mmol/L.
Warto ponadto wspomnieć o wskaźniku Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), który uzyskuje się, obliczając odwrotność sumy logarytmicznie wyrażonych wartości glukozy na czczo i insuliny na czczo:
w którym G0 to poziom glukozy na czczo, a I0 to wartość insuliny na czczo. Wielu badaczy i naukowców uważa, że QUICKI przewyższa HOMA w określaniu wrażliwości na insulinę, chociaż te dwie wartości dobrze się korelują.
Innym niż powyższe metody oznaczania wartości na czczo, najprostszym i szeroko stosowanym testem do wykrywania cukrzycy jest GTT. W tym teście osoba pości przez 12 h, a następnie podaje się jej dużą ilość glukozy. W ciągu następnych kilku godzin pobierane są próbki krwi, a poziom glukozy jest mierzony i rejestrowany. Dopasowując dane z GTT do modelu matematycznego zaproponowanego przez Ackermana i wsp., informacje diagnostyczne z modelu mogą być zastosowane do wskazania, u której osoby występuje cukrzyca. Model ten jest opisany przez układ równań różniczkowych, w którym zmiennymi są odchylenia poziomu glukozy od wartości wyjściowej we krwi osoby badanej (rano po całonocnym poście) oraz podobne odchylenie stężenia insuliny. Układ równań różniczkowych rządzący tym modelem GTT jest wyrażony w następujący sposób:
gdzie pi (i=1, 2, 3, 4), są stałymi dodatnimi, J jest szybkością infuzji glukozy z jelit (lub dożylnie), g(t) jest różnicą między stężeniem glukozy we krwi G(t) i jego wartością wyjściową G0, a i(t) jest różnicą między stężeniem insuliny w osoczu I(t) i jego wartością wyjściową I0, jak wynika z poniższych równań.
Powodem takiego przekształcenia zmiennych jest to, że zazwyczaj bardziej interesują nas wartości różnic (tj, wahaniami lub wychyleniami) glukozy i insuliny (tzn. wartościami względnymi, a nie bezwzględnymi). Schemat tego dwukompartmentowego modelu jest pokazany na Rys. 1.
Konstrukcja równań modelu (1.5) i (1.6) opiera się na następujących hipotezach:
1) Każda zmienna, g oraz i, ma różny wpływ na odpowiednią szybkość zmian z ujemnym sprzężeniem zwrotnym (tj., utylizacji lub klirensu), co jest przedstawione jako parametry -p1 oraz -p4 w obu równaniach.
2) Wzrost stężenia glukozy we krwi prowokuje wzrost wydzielania insuliny, co jest wyrażone jako dodatnie sprzężenie zwrotne (tj, stymulacja) parametr +p3 w drugim równaniu.
3) Wzrost wydzielania hormonu insuliny prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, co jest sformułowane jako parametr ujemnego sprzężenia zwrotnego (tj. utylizacji)-p2 w pierwszym równaniu.
Znaczenie różnicowe dg/dt jest zdefiniowane jako zmiana różnicy stężenia glukozy we krwi w odniesieniu do zmiany w czasie. Podobnie, wyrażenie di/dt jest zdefiniowane jako zmiana różnicy stężenia insuliny w osoczu w odniesieniu do zmiany w czasie. Aby zilustrować tę metodę, w rozdziale Wyniki przeprowadziliśmy symulację układu dynamiki glukoza-insulina zarówno dla osób zdrowych, jak i chorych na cukrzycę. Dla celów integracji algorytmu, w rozdziale „Metody obliczeniowe i teoria” zostanie bardziej szczegółowo opisane sformułowanie matematyczne. Należy tutaj zauważyć, że analityczne wykazanie odpowiedniego zachowania jakościowego i ilościowego dla tego modelu matematycznego jest doskonałym punktem wyjścia dla późniejszego eksperymentalno-klinicznego i teoretyczno-numerycznego określenia optymalnego parametru kluczowego dla diagnozowania choroby.
Donoszono, że zmienność glikemii (lub kruchość) można ocenić zarówno za pomocą wskaźnika stabilności (LI), jak i metody Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)
Ten wynik LI stanowi miarę zmienności stężenia glukozy we krwi w cukrzycy i opiera się na kwadracie zmiany stężenia glukozy we krwi od jednego odczytu do następnego, podzielonym przez przedział czasowy i zsumowanym dla tygodnia. Wartość LI dla każdego z 4 w uzyskuje się w oparciu o obliczenie następującej sumy dla każdego tygodnia w okresie:
gdzie glukoza (mmol/L) jest i-tym odczytem tygodnia wykonanym w czasie Houri. Górna granica, N, jest całkowitą liczbą odczytów w ciągu 1 w. Minimalne i maksymalne odstępy czasu wynoszą odpowiednio 1 h i 12 h. W związku z tym mediana LI u osób z cukrzycą typu I (n = 100) wynosiła 223 m(mol/L)2/(h-tydzień) (zakres międzykwartylowy od 25. do 75.: 130-329). U pacjentów, którym przeszczepiono wysepki (n = 51), mediana LI przed przeszczepem wynosiła 497 m(mol/L)2/(h-tydzień) (zakres między 25. a 75. kwartałem: 330-692). Po transplantacji ich mediana wartości LI wyniosła 40 m(mol/L)2h-tydzień (25-75 przedział międzykwartylowy: 14-83). Wyraźnie widać, że po przeszczepieniu wysepek nastąpił duży spadek wartości LI. Wskazuje to, że transplantacja wysepek jest skuteczna w leczeniu cukrzycy typu I, a także skutkuje lepszą kontrolą glikemii (tj. mniejszymi wychyleniami glukozy we krwi) u tych pacjentów, przynajmniej przez kilka pierwszych lat po transplantacji. Wykazano również, że system punktacji LI dostarcza metryki do ilościowego porównania grup pacjentów, a także uzupełnia kliniczną ocenę zmienności stężenia glukozy u pacjentów z cukrzycą.
MAGE jest kolejnym pomiarem i odzwierciedleniem tego, jak bardzo stężenie glukozy we krwi wzrasta lub maleje w ciągu dnia. Mierzy on amplitudę dziennych „dużych” skoków stężenia glukozy we krwi. Pytanie brzmi: „jak duża jest ta amplituda?”. Odpowiedź brzmi, że śróddzienne wychylenia glikemii wraz z ich amplitudami są większe niż jedno odchylenie standardowe (SD). Teoretycznie, MAGE wymaga co najmniej 14 pomiarów stężenia glukozy we krwi w ciągu kolejnych 48 h przed i 2 h po śniadaniu, obiedzie i kolacji oraz w porze snu z opcjonalnym pomiarem o 3 nad ranem. Wyrównanie glikemii jest następnie obliczane jako bezwzględna różnica między szczytowymi i następującymi po nich nadirowymi (lub odwrotnie) wartościami glukozy, przy czym kierunek (spadek – od szczytu do nadiru vs. wzrost – od nadiru do szczytu) jest określany na podstawie pierwszego wymiernego wyrównania w ciągu 48 h. Wszystkie wyrównania większe niż jedno SD z ponad 7 odczytów glukozy w ciągu dnia zostały zsumowane i podzielone przez liczbę kwalifikowanych wyrównań, aby uzyskać wynik MAGE w mg/dl (lub mmol/l) glukozy. Aby podkreślić większe odchylenia stężenia glukozy i wyeliminować mniejsze, odchylenia mniejsze niż jeden SD są ignorowane. Uznaje się, że wyniki MAGE są niższe u zdrowych uczestników badań niż u uczestników badań z cukrzycą. Innymi słowy, im niższa punktacja MAGE, tym mniej poważne wahania stężenia glukozy we krwi. W przybliżeniu, średnia punktacja MAGE wynosi około < 90 mg/dl u osób zdrowych i około > 150 mg/dl u pacjentów z cukrzycą lub osób ze złą kontrolą glikemii. Jak wykazano w badaniu przeprowadzonym przez Ryana i wsp., stężenie glukozy we krwi wyrażone jako wynik MAGE było znacznie niższe po przeszczepieniu wysepek.
Dobrze znany glukometr, system ciągłego monitorowania stężenia glukozy (CGMS), jest urządzeniem zatwierdzonym przez FDA, które rejestruje stężenie glukozy we krwi przez cały dzień i noc. Innymi słowy, CGMS jest używany do zapewnienia ciągłych odczytów „w czasie rzeczywistym” na temat trendów w poziomie glukozy we krwi. Dzięki temu użytkownicy mogą znać poziom glukozy i wiedzieć, czy rośnie on czy spada, a także interweniować poprzez spożywanie posiłków lub przyjmowanie insuliny, aby zapobiec zbyt wysokiemu lub zbyt niskiemu poziomowi glukozy. Z klinicznego punktu widzenia regulacja poziomu glukozy we krwi może być oceniana w oparciu o urządzenie CGMS. Grupa badawcza DirecNet zwróciła uwagę, że obecnie nie istnieje żaden prosty test do oceny zmienności glikemii u pacjentów z cukrzycą. Przeprowadzili oni pierwsze doniesienie porównujące test ośmiopunktowy z CGMS jako sposobem oceny kontroli glikemii. Pomimo znacznie większej liczby pomiarów w przypadku CGMS niż w przypadku testów ośmiopunktowych, ogólne średnie poziomy glukozy były prawie identyczne. Jednak te kilkupróbkowe urządzenia i CGMS są podstawowymi narzędziami do pomiaru stężenia glukozy we krwi, a zarejestrowane dane są wykorzystywane do analizy fizjologicznej w celu kontroli wariancji glukozy.
Ostatnio Model Minimalny (MM), zaproponowany przez zespół Bergmana i Cobelli-, jest jedną z najbardziej informacyjnych metod obliczeniowych do badania kinetyki glukozy i insuliny w metabolizmie. MM dla kinetyki glukozy jest zilustrowana na Rys. 2.
Na tym rysunku, I(t) jest poziomem insuliny w osoczu, a Ib reprezentuje jej poziom podstawowy; G(t) jest poziomem glukozy w osoczu, a jej poziom podstawowy jest oznaczany jako Gb. Sprzężone równania różniczkowe odpowiadające modelowi minimalnemu glukozy są wyrażone jako
z G(0)=G0 i X(0)=0. W równaniach tych X(t) jest insuliną międzywęzłową w chwili t. W modelu tym występują w sumie cztery niewiadome parametry: G0, p1, p2 i p3, które są również zdefiniowane za pomocą jednostek, a ich krótkie opisy znajdują się poniżej:
| p1 | , efektywność glukozy, p1=SG, szybkość utylizacji glukozy netto bez dynamicznej odpowiedzi insulinowej (tj., niezależna od insuliny). |
| p2 | , stała szybkości wyrażająca spontaniczny spadek zdolności tkankowego wychwytu glukozy. |
| p3 | , zależny od insuliny wzrost zdolności tkankowego wychwytu glukozy. |
| G0 | , teoretyczna glikemia w czasie 0 po podaniu natychmiastowego bolusa glukozy. |
MMM opisuje przebieg czasowy stężeń glukozy w osoczu, zależny od stężeń insuliny i nowej zmiennej pośredniej X, reprezentującej „aktywność insuliny w odległym przedziale”. Ta syntetycznie wymyślona i fizjologicznie niedostępna zmienna X odgrywa rolę przechodnią pomiędzy stężeniem glukozy we krwi a stężeniem insuliny w osoczu. Wyraźnie widać, że ta wirtualna zmienna w równaniu (1.11) zastąpiła pozycję zmiennej insulinowej w równaniu (1.6).
Powszechnie uznaje się, że MM jest dobrze znanym i skutecznym modelem matematycznym w symulacji metabolizmu glukozy i kinetyki insuliny. Z tego też powodu nie możemy pominąć wprowadzenia do tego modelu. W naszej obecnej pracy skupiliśmy się jednak głównie na przedstawieniu nowego podejścia do estymacji parametrów układu regulacyjnego glukoza-insulina. Ponieważ MM jest szeroko badany przez wielu klinicystów i naukowców, ograniczyliśmy się jedynie do sprzężonych równań różniczkowych zwyczajnych opartych na modelu Ackermana. Niewątpliwie, zastosowanie MM z wykorzystaniem zaproponowanego przez nas podejścia będzie przedmiotem przyszłych badań.